分化能が低下した神経幹細胞の「若返り」を担う組織特異的初期化因子の同定

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神経幹・前駆細胞(NSPCs)は、発生の進行とともに分化可能なニューロンサブタイプを変化させながら、可塑性が低下していき、ニューロン分化能の低下と引き換えにグリアへの分化能を獲得する。このような時系列特異的な分化能変化において、複数の転写因子やmicroRNA(miR)が関与することが明らかになっているが、発生初期のニューロンサブタイプ分化能を付与する決定的な責任因子に関しては、大脳皮質発生過程における部分的な機構が明らかになっている程度である。そこで、当該研究では中枢神経系領域全体に共通する時系列特異的なニューロンサブタイプ分化制御機構を明らかにするため、当研究室で開発した時系列特異的な分化能変化をin vitroで再現するNeurosphere法を用いて、NSPCsの発生過程で発現が低下する転写因子のうち、神経新生に関わるCOUP-TFⅠ/Ⅱのノックダウン、ならびにグリア分化能の獲得に関わるmiR-17の過剰発現で発現変動する因子の比較解析を行い、初期型ニューロンサブタイプ分化能を付与する3つの転写因子を同定した。この3つの転写因子セットの強制発現は大脳皮質発生、すなわち、新しく産生されたニューロンが前に産生されたニューロンを表層に向かって追い越すinside-out様式において、発生後期(上層ニューロン産生期)で下層ニューロンのマーカーであるCTIP2陽性細胞数が増加しており、in vivoでも効果があることが明らかとなった。加えて、胎仔の線条体、大脳皮質、中脳より単離したNSPCsおよび未成熟ニューロンにおいて、個々の因子を機能阻害したところ、ニューロンサブタイプ分化能に影響を与えたことから、これら因子が中枢神経系領域に共通する分化制御機構に関与している可能性が示唆された。3つの転写因子はその機能ドメインからエピジェネティクス制御に関与していると考えられる。