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ｍｔＤＮＡに病原性突然変異を有する新規ミトコンドリア病モデルマウスの作出と解析

具有mtDNA致病性突变的新型线粒体疾病模型小鼠的创建和分析

基本信息

批准号：
18J20289
负责人：
谷春菜
金额：
$ 1.79万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は引き続き、樹立に成功した変異型mtDNAを有するモデルマウス(mito-mice)群における病態解析に取り組んだ。前年度時点で、生後10ヶ月齢のmito-miceにおいて、軽度のミトコンドリア病およびⅡ型糖尿病の発症が確認されていたため、組織を用いた詳細な解析を行った。その結果、変異型mtDNAの含有率の高いmito-miceでは肝臓の肥大が目視にて確認されたため、組織学的解析を行った結果、脂肪滴の過剰な蓄積が確認された。同様に血清を用いて肝機能マーカーの測定を行ったところ、mito-miceでは野生型マウスと比較し、ALTや中性脂肪の血中含有量が上昇している事が明らかとなった。この事から、樹立されたmito-miceでは、10ヶ月齢において、ミトコンドリア病、II型糖尿病に加え、脂肪肝をともなう肝機能不全が誘発されていることがわかった。さらに、mito-miceの各組織を用いてNative-PAGEによるミトコンドリア呼吸酵素複合体の活性測定を行ったところ、主要な組織において顕著な呼吸酵素複合体Iの活性低下が確認された。加えて、組織切片を用いた活性染色の結果、変異型mtDNAの含有率の高い複数の組織では、呼吸酵素複合体IVの活性が低下した細胞を含んでいることがわかった。これらの結果から、mtDNAにコードされたtRNAに生じる突然変異は、ミトコンドリア呼吸活性の低下を誘導するが、その中でも特に呼吸酵素複合体Iの活性を顕著に欠損させると考えられた。このような呼吸酵素複合体I活性の欠損はヒト相同変異を有するミトコンドリア病患者の臨床報告においても特徴付けられており、患者の病態を再現するモデルマウスの樹立に成功したと結論した。以上の結果は、申請者を筆頭著者とした原著論文として学術雑誌に投稿中である。

This year, we have successfully established a new type of mtDNA. A detailed analysis of the symptoms of type 2 diabetes was performed at the time of birth and in the month after birth. The results showed that the high mito-rice content of heteromorphic mtDNA and liver hypertrophy were confirmed visually and histologically, and the accumulation of fat droplets was confirmed. The serum and liver function of the same type were measured. Compared with wild type, ALT and neutral fat content increased. This is the first time in 10 years that a patient has developed diabetes mellitus, fatty liver disease, liver dysfunction, etc. The activity of respiratory enzyme complex I was determined by Native-PAGE in all tissues of mito-mice and confirmed to be low in all tissues. The activity of respiratory enzyme complex IV was lower in the tissue sections. The result is that the activity of respiratory enzyme complex I is reduced due to the sudden change in mtDNA production. The results showed that there was a significant difference in respiratory enzyme complex I activity between the two groups. The above results are from the author of the paper and the author of the academic journal.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mice deficient in the Shmt2 gene have mitochondrial respiration defects and are embryonic lethal.

DOI：
10.1038/s41598-017-18828-3
发表时间：
2018-01-11
期刊：
Scientific reports
影响因子：
4.6
作者：
Tani H;Ohnishi S;Shitara H;Mito T;Yamaguchi M;Yonekawa H;Hashizume O;Ishikawa K;Nakada K;Hayashi JI
通讯作者：
Hayashi JI

ミトコンドリアtRNAに点突然変異を有する新規ミトコンドリア病モデルマウスの樹立へ向けて

建立线粒体tRNA点突变的新型线粒体疾病模型小鼠