クロマチン構造解析から明らかにする成人T細胞白血病の発症分子機構

染色质结构分析揭示成人T细胞白血病发病的分子机制

• 批准号: 18J40119
• 负责人: 田中 梓
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: The University of Tokyo (2019-2021)Kyoto University (2018)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-01-04 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J40119/
• 关键词: 成人T細胞白血病; エピゲノム; 成人T細胞白血病ウイルス; クロマチン構造

成人T細胞白血病 (ATL) は、ヒトT細胞白血病ウイルス (HTLV-1: Human T-cell Leukemia Virus type 1) の感染により発症する難治性のT細胞悪性腫瘍である。多くの先行研究において、がんは遺伝子変異の蓄積と考えられ、様々ながんを対象に、発がんメカニズムの解明や治療標的分子の発見を目指した網羅的変異解析が行われてきた。しかし、近年、ヒストン修飾の変化などエピゲノムの異常も発がんに重要な役割を果たしていることが明らかになり、エピゲノムの異常をターゲットとした創薬の開発が期待される。そこで本研究では、オープンクロマチン領域をゲノムワイドに調べるATAC-seqという技術を用いて、ATL症例由来のHTLV-1感染細胞のクロマチン構造を健常人由来の細胞と比較解析することでATL発症機序の解明を目指してきた。ATLと健常人由来の細胞の比較解析により、ATL特有のクロマチン構造異常とそれに関連する遺伝子発現の異常、転写因子の結合パターンの変化、症例間でクロマチン構造には大きくばらつきがあることなどを明らかにした。また、ATLはT細胞由来の白血病であるにも関わらず、そのクロマチン構造は必ずしもT細胞に類似しているわけではないこともわかった。ATLと同じHTLV-1関連疾患であるHTLV-1関連脊髄症のクロマチン構造解析も行い、ATLとHAMで共通しているクロマチン構造異常と遺伝子発現異常を明らかにした。そのような遺伝子の1つであるTLL1の機能解析も行った。これらの結果を元に、1細胞レベルでのクロマチン構造解析、遺伝子発現解析も実施した。本年度は最終年度ということもあり、これまで得られたデータをまとめた論文の作成に注力した。

Adult T-cell Leukemia (ATL) ウ, ヒト t-cell leukemia ウ <s:1> ス ス (HTLV-1: Human t-cell Leukemia Virus type 1) <s:1> infection によ <s:1> pathogenesis する refractory <s:1> t-cell 悪 abscoma である. More く の leading research に お い て, が ん は heritage 伝 sub - different の accumulation と exam え ら れ, others 々 な が ん を に, seaborne 発 が ん メ カ ニ ズ ム の interpret や therapeutic target molecules の 発 see を refers し た snare the variations of different analytical line が わ れ て き た. し か し, in recent years, ヒ ス ト ン modified の variations change な ど エ ピ ゲ ノ ム の abnormal も 発 が ん に important な "を cut fruit た し て い る こ と が Ming ら か に な り, エ ピ ゲ ノ ム の abnormal を タ ー ゲ ッ ト と し た gen 薬 の open 発 が expect さ れ る. そ こ で this study で は, オ ー プ ン ク ロ マ チ ン field を ゲ ノ ム ワ イ ド に adjustable べ る ATAC - seq と い を う technology with い て cases, ATL origin の HTLV - 1 infected cells の ク ロ マ チ ン tectonic を health human origin の cells と comparative analytic す る こ と で ATL 発 disease machine sequence の interpret を refers し て き た. ATL と health human origin の cells の comparative analytic に よ り, ATL の unique ク ロ マ チ ン tectonic anomaly と そ れ に masato even す る heritage 伝 発 の abnormal now, planning to write factor の combining パ タ ー ン の variations, between the two cases で ク ロ マ チ ン tectonic に は big き く ば ら つ き が あ る こ と な ど を Ming ら か に し た. ま た, ATL は t-cell origin の leukemia で あ る に も masato わ ら ず, そ の ク ロ マ チ ン tectonic は will ず し も t-cell に similar し て い る わ け で は な い こ と も わ か っ た. Masato ATL と じ with HTLV - 1 even disorders で あ る masato HTLV - 1 row marrow disease の ク ロ マ チ ン structure も い, ATL と HAM で common し て い る ク ロ マ チ ン tectonic anomaly と heritage 伝 son 発 is abnormal を Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0 ような ような legacy 伝 sub-<e:1> 1 である であるTLL1 function analysis そ line った. こ れ ら の results を yuan に, 1 cell レ ベ ル で の ク ロ マ チ ン structure, but 伝 発 now parse も be applied し た. は finally this year's annual と い う こ と も あ り, こ れ ま で have ら れ た デ ー タ を ま と め の た paper made に note force し た.