血液内変性タンパク質分解経路の生理的役割の解明

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ほ乳類の血液などの体液はタンパク質が潤沢に循環している。しかしその品質管理機構はよくわかっていなかった。申請者は細胞外シャペロンが細胞外の変性タンパク質を選択的に捉え、細胞が取込み分解する経路があることを発見した。本課題ではこの分解経路の哺乳類における生理的重要性の解明を主に進めることで、細胞外タンパク質分解の生理的役割を解き明かし、細胞外タンパク質恒常性システムとして、世界に先駆けた新規分野の確立を進める。本年度は、前年度より継続してきたα２マクログロブリンの細胞外タンパク質の分解機構について調べた結果、α２マクログロブリンも細胞外タンパク質の分解を導くことを発見した。その分解基質は、以前に同定したClusterinとは異なる基質選択性と持つことで、広範囲な異常タンパク質の分解に寄与すると考えられる。これらの結果をまとめScientific Reportsに論文発表した。さらに同定した3種の新規細胞外シャペロンの解析を続けた。その結果、その一つCRED1と名付けた新規シャペロンは細胞外アミロイドーシスの原因の一つであるSAA1の分解に関与することが示唆された。その生理機能を追求するため、CRED1のKOマウスを作成して、2023年度に解析を行う。また、細胞外タンパク質が分泌される前段階である小胞体内のタンパク質品質管理機構についても調べた結果、小胞体内腔の異常タンパク質は、小胞体膜タンパク質CCPG1を介したER-phagyによって分解されることを見出し、国際誌に発表した。