Analysis of tumor suppression mechanism by antiparasitic drug Ivermectin targeting cancer stem cells

抗寄生虫药伊维菌素靶向肿瘤干细胞抑制肿瘤机制分析

• 批准号: 22K07311
• 负责人: 上原 郁野
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07311/
• 关键词: Ivermectin; Cancer stem cell; sphere; cancer stem cell

Ivermectin(Iver)が、がん幹細胞の指標となるsphereの形成を阻害することを見出したが、そのメカニズムを調べるのに、まず接着細胞とsphereへの感受性の違いを調べた。接着細胞は高濃度でIverを作用させると、sphereと同様に活性形Stat3やSox2の発現減少が確認され生存率も減少したが、sphere形成が抑制される濃度では、生存率や活性形Stat3の発現低下は観察されなかった。よって、Iverはsphereに高感度で作用しており、がん幹細胞を標的とする薬剤となる可能性が示された。次に、Iverのsphereへの作用機序を調べた。Iverはsphereの形成に必要なことが知られているo-GlcNAC修飾の阻害やo-GlcNAc転移酵素(OGT)の発現を低下させていたので、o-GlcNAcase阻害剤であるPUGNAcとIverを同時に刺激すると、oGlcNAc修飾は維持されたが、Sox2や活性形Stat3の発現減少は抑えることができなかった。しかし、アポトーシス阻害剤であるQVD-OPhとIverの同時投与で、Sox2の発現減少が抑制されることがわかり、Iverによる細胞死誘導が起きていることが示唆された。がんの再発抑制に対するIverの効果を調べるために、ヌードマウスにGefitinib感受性の肺がん細胞HCC827細胞を移植し、腫瘍を形成させた後、Gefitinibのみを投与し続けた群とGefitinibである程度腫瘍の縮小がみられた後に週に２回GefitinibとIverを投与した群とで腫瘍の再発をI V I Sで測定して比較した。その結果、Gefitinibのみを投与した群では、かなりの頻度で再発が確認されたが、Iverを併用した群では、腫瘍の再発が抑制されることを見出した。

Ivermectin(Iver) is an indicator of stem cell and sphere formation, and is found to modulate cell and sphere sensitivity. Then, the cells were exposed to high concentrations of Iver, and the decrease in the production of the active form Stat3 and Sox2 was confirmed. The decrease in survival rate and the inhibition of sphere formation were observed. The possibility of stem cell targeting is demonstrated by the high sensitivity of the Iver sphere. Second, Iver's sphere of action mechanism is adjusted. The inhibition of o-GlcNAC modification and the reduction of o-GlcNAc transferase (OGT) production are essential for the formation of Iver spheres. The inhibition of o-GlcNAC modification and the reduction of o-GlcNAc transferase (OGT) production are essential for the formation of Iver spheres. The inhibition of o-GlcNAC modification and the reduction of o-GlcNAc transferase (OGT) production are essential for the formation of Iver spheres. QVD-OPh and Iver are inhibited by cell death. Gefitinib was administered to HCC827 cells after transplantation and tumor formation. The tumor size was reduced after administration of Gefitinib. The results of Gefitinib injection and reactivation were confirmed, and Iver combination and reactivation of Gefitinib were inhibited.