インテグリンを標的とした薬物性歯肉増殖症の新規治療法の開発

开发针对整合素的药物性牙龈增生新治疗方法

• 批准号: 22K10001
• 负责人: 岡信 愛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10001/
• 关键词: 特発性歯肉線維腫症; インテグリン; 線維化; 薬物性歯肉増殖症

本研究では、Integrin α8、α11の中和抗体を薬剤候補として、また解析ツールとして使用し、これまでに薬物性歯肉増殖症研究で得られた当研究室の知見と合わせ、「Integrin α8、 α11が薬物性歯肉増殖症に関与しているか」を検討した。まず、シクロスポリンA（CsA）誘導性歯肉増殖症モデルマウスの歯肉組織中のIntegrin α8（ITGA）、 α11（ITGA11）のmRNAおよび蛋白レベルをreal-time PCRおよび免疫染色を用いて解析したところ、対照群と比較し、mRNAレベルで両者の有意な発現の上昇と、蛋白レベルでITGA8の上昇傾向が観察された。次にヒト歯肉線維芽細胞（HGF）を使用しCsAを作用させたところ、作用後24時間でITGA11のmRNA発現の有意な上昇を認めた。さらに、このHGFを用いてRNAシークエンスを行ったところ、小胞体ストレスの関与が示唆された。そこで、ツニカマイシンを使用してHGFに小胞体ストレスを与えたところ、ITGA11、ACTA2のmRNA発現の有意な上昇を認めた。小胞体ストレスが持続すると、ストレスセンサー蛋白を介してATF4の発現上昇とその下流のCHOPの転写誘導が起こることが知られている。本研究では、CsAが小胞体ストレスを引き起こし、その結果としてITGA11の発現が上昇すると仮説を立て、実験を行った。結果としてHGFにCsAを作用させると、ATF4、CHOPともにmRNA発現の有意な上昇を認めた。次に、CsA誘導性歯肉増殖症モデルマウスを用いて、ITGA8、ITGA11中和抗体の投与実験を行った。歯肉増殖の程度は対照群と比較し、両者の中和抗体で有意に抑制され、抑制の程度はITGA11の方が大きかった。引き続き、CsAがITGA8、ITGA11の発現の増加を引き起こすメカニズムについて追求していく予定である。

In this study, we discussed the relationship between Integrin α8 and α11 and the use of neutralizing antibody candidates and the analysis of these antibodies in the study of physical dystrophy. mRNA and protein expression of Integrin α8 (ITGA) and α11 (ITGA11) in dental tissues of CsA induced dental hyperplasia were analyzed by real-time PCR and immunostaining. The expression of ITGA11 mRNA was detected 24 hours after CsA was used in cultured human embryonic cells. In addition, HGF can be used in the production of RNA, small cells and cells. The expression of mRNA in HGF, ITGA11 and ACTA2 was significantly increased. The expression of ATF4 and the expression of CHOP in the downstream of the cell are mediated by the presence of protein in the cell. The results of this study indicate that the development of CsA microsomes has increased. The results showed that the expression of HGF mRNA was significantly higher than that of ATF4. In addition, CsA-induced dental hyperplasia was detected by ITGA8 and ITGA11 neutralizing antibodies. The degree of reproduction of the virus is significantly higher than that of the control group, and the neutralizing antibody of the virus is intentionally inhibited. The increase in the occurrence of CsA, ITGA8 and ITGA11 is due to the increase in the number of CsA, ITGA8 and ITGA 11.