インテグリンを標的とした薬物性歯肉増殖症の新規治療法の開発

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本研究では、Integrin α8、α11の中和抗体を薬剤候補として、また解析ツールとして使用し、これまでに薬物性歯肉増殖症研究で得られた当研究室の知見と合わせ、「Integrin α8、 α11が薬物性歯肉増殖症に関与しているか」を検討した。まず、シクロスポリンA（CsA）誘導性歯肉増殖症モデルマウスの歯肉組織中のIntegrin α8（ITGA）、 α11（ITGA11）のmRNAおよび蛋白レベルをreal-time PCRおよび免疫染色を用いて解析したところ、対照群と比較し、mRNAレベルで両者の有意な発現の上昇と、蛋白レベルでITGA8の上昇傾向が観察された。次にヒト歯肉線維芽細胞（HGF）を使用しCsAを作用させたところ、作用後24時間でITGA11のmRNA発現の有意な上昇を認めた。さらに、このHGFを用いてRNAシークエンスを行ったところ、小胞体ストレスの関与が示唆された。そこで、ツニカマイシンを使用してHGFに小胞体ストレスを与えたところ、ITGA11、ACTA2のmRNA発現の有意な上昇を認めた。小胞体ストレスが持続すると、ストレスセンサー蛋白を介してATF4の発現上昇とその下流のCHOPの転写誘導が起こることが知られている。本研究では、CsAが小胞体ストレスを引き起こし、その結果としてITGA11の発現が上昇すると仮説を立て、実験を行った。結果としてHGFにCsAを作用させると、ATF4、CHOPともにmRNA発現の有意な上昇を認めた。次に、CsA誘導性歯肉増殖症モデルマウスを用いて、ITGA8、ITGA11中和抗体の投与実験を行った。歯肉増殖の程度は対照群と比較し、両者の中和抗体で有意に抑制され、抑制の程度はITGA11の方が大きかった。引き続き、CsAがITGA8、ITGA11の発現の増加を引き起こすメカニズムについて追求していく予定である。