ミトコンドリア病新規治療法の開発：イノシンとフェブキソスタットによるATP増強

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ミトコンドリア病は未だ根本的治療法が存在しない難病であるが、5000出生に1人程度が罹患する比較的患者数の多い先天代謝異常症である。その主病態は細胞内小器官であるミトコンドリアが担うATP産生障害にあるため、ATP産生を回復させることが治療上重要となる。我々は細胞質のプリンヌクレオチドのサルベージ経路に着目し、既存薬のイノシンとフェブキソスタットの同時投与でATP産生を増強する治療法開発を目指している。我々の研究室で行っている高速液体クロマトグラフィー (HPLC)を用いた細胞内のプリン体16種の濃度測定系を応用し、ヒト線維芽細胞や筋芽細胞を用いた測定系の最適化を行った。これにより、ミトコンドリア病患者由来細胞におけるATPを含むプリン体を網羅的に評価できるようになった。令和4年度は前年度に引き続きミトコンドリア関連遺伝子変異を有する患者由来の線維芽細胞、筋芽細胞を用いて、細胞内プリン体の濃度をHPLCで測定し、症例数を増やしている。これまでに呼吸鎖酵素の活性とATP産生能の低下が証明されている細胞でのATP量の低下傾向を認めている。さらに患者細胞に薬物を添加した際の、サルベージ回路に関わるプリンヌクレオチドの動態を評価した。mtDNA変異を有する患者由来の培養細胞について解析し、複数の細胞株においてプリン代謝動態や細胞内ATP量が変化している一方で、呼吸鎖酵素活性には大きな変化がみられていないことが観察された。障害された呼吸鎖を介さずにATP量を増加させる治療法につながる可能性があると考え、令和5年度には細胞の増殖率や生残率等を評価し、薬剤の細胞に対する効果を検証する予定である。