RNA品質管理機構によるイントロン-エクソン化RNA生成と癌維持機構への関与

RNA质量控制机制产生内含子-外显子RNA并参与癌症维持机制

• 批准号: 21K19402
• 负责人: 谷上 賢瑞
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19402/
• 关键词: RNA品質管理機構; RNAエキソソーム複合体; MTR4; EXOSC4; hnRNP H1; NEAT1; 大腸癌; イントロン-エクソン化RNA; ロングリード解析; TP53

RNAプロセシング、RNA分解、RNA 修飾などの「RNA品質管理機構」は、様々な外部刺激に応じて適切に遺伝子発現レベルを調節するために非常に重要な制御機構であり、その中心的な役割をRNA結合タンパク質 (RBP) が担っている。「RNA品質管理機構」の破綻が、癌化等の様々な疾患の原因になっているが、「RNA品質管理機構」の異常が生じる分子機構については十分に明らかになっていない。申請者は、核内RNA分解機構であるRNAエキソソーム-MTR4複合体に着目し、癌における「RNA品質管理機構」の解明を進め、下記の2点を見出した。1) RNAエキソソーム構成因子及びMTR4は、様々な癌で発現が亢進している。2) MTR4の発現を抑制すると、様々な構造異常RNAが生成される。本研究課題では、「RNAエキソソーム-MTR4複合体はRNAが持つどのようなメッセージを識別して生成及び分解を制御するのか」、また「構造異常RNAがどのような機能を有するか」に焦点を当て、RNAエキソソーム-MTR4複合体の機能解析を進める。本年は、新規MTR4 結合タンパク質としてhnRNP H1 を同定し、MTR4-hnRNPH1複合体がlncRNA NEAT1を認識して分解を促進することを明らかにした。また、MTR4の発現抑制によって安定化したNEAT1が、核内構造体パラスペックルの形成を促進し、標的遺伝子である免疫応答因子IL8の発現を制御することを明らかにした (RNA biology 2021)。また、エキソソームバレル因子EXOSC4が複数の癌種で遺伝子増幅していることを見出し、膵癌細胞でEXOSC4の発現を抑制すると膵癌細胞がアポトーシスを引き起こすことを明らかにした (International Journal of Molecular Sciences 2022)。

RNA degradation, RNA degradation, RNA modification, RNA quality control mechanisms, external stimuli, appropriate gene expression regulation, and very important control mechanisms, such as RNA binding protein (RBP). "RNA quality management organization" flaws, cancer, etc., the cause of disease,"RNA quality management organization" abnormal generation, molecular mechanism,"very clear" The applicant has made progress in explaining the RNA quality management mechanism in the nuclear RNA decomposition mechanism and the RNA quality management mechanism in the MTR4 complex. The following two points have been mentioned. 1)RNA components and MTR4 are responsible for the development of cancer. 2)MTR4 gene expression is inhibited and structurally abnormal RNA is produced. This research topic focuses on the identification, generation and decomposition of RNA in RNA complex MTR4 and the functional analysis of RNA complex MTR4. This year, the new regulation MTR4 binding protein quality is determined, MTR4-hnRNPH1 complex is recognized and decomposed. The inhibition of MTR4 expression, stabilization of NEAT1, promotion of nuclear construct formation, and inhibition of immune response factor IL8 expression are described (RNA biology 2021). The expression of EXOSC4 in cancer cells is inhibited by the expression of EXOSC4 in cancer cells (International Journal of Molecular Sciences 2022).

项目成果

hnRNPH1-MTR4 complex-mediated regulation of NEAT1_2 stability is critical for the expression of IL8.

hnRNPH1-MTR4 复合物介导的 NEAT1_2 稳定性调节对于 IL8 的表达至关重要。

• 发表时间: 2021
• 作者: Tanzina Tanu;Kenzui Taniue;Katsutoshi Imamura;Rena Onoguchi-Mizutani;Han Han;Torben Heick Jensen and Akimitsu Nobuyoshi
• 通讯作者: Torben Heick Jensen and Akimitsu Nobuyoshi

Aarhus University(デンマーク)

奥胡斯大学（丹麦）