Development of the novel biopharmacy for pulmonary hypertension

治疗肺动脉高压的新型生物制药的开发

• 批准号: 21K19469
• 负责人: 佐藤 公雄
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19469/
• 关键词: 肺高血圧症

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、未治療の場合の５年生存率が５０%という致死性疾患である。重症患者を救う唯一の手段である肺移植はドナー数が限られ、内科的多剤併用療法によっても進行する右心不全によって命を落とす症例が後を絶たず、根本的治療薬の開発が急務とされる。肺移植施設である東北大学病院は重症患者を多く抱え、肺血管拡張薬の多剤併用療法によっても助けられない症例が依然多い。これまで我々は、患者由来の肺組織や肺動脈血管平滑筋細胞(PASMC)を用いて網羅的オミックス解析や候補遺伝子・病因蛋白のスクリーニングを行った。我々は、遺伝子発現変動の網羅的な解析により、肺高血圧症患者由来の肺動脈血管平滑筋において５倍以上の発現上昇を示す遺伝子（蛋白）群を発見し、この遺伝子群が肺動脈血管平滑筋増殖作用及び肺動脈内皮細胞の機能障害を来すことを確認した。既存のPAH治療薬は、血管拡張を主たる作用機序としているため、病態が進行し血管内腔が狭くなると効果が限定的となる。一方、この遺伝子群を標的とする治療薬は、血管内腔の狭小化に重要な働きを示す血管平滑筋細胞増殖を抑制できる可能性が高く、根本治療薬として期待される。最初に発見した蛋白Aについては血液中で測定可能な分泌蛋白であり、その抑制によりPAHは改善した。さらに我々は、肺組織特異的な発現上昇を示す蛋白Bを発見し、蛋白BがPASMC増殖作用及び肺動脈内皮細胞の機能障害を来すことを確認した。さらに、蛋白BをPASMC特異的にノックアウトしたマウスでは有意に肺高血圧の発症が抑制できたことから、蛋白Bに対する抑制薬を作製できれば、これまでとは異なる作用機序による新規PAH治療薬を患者に届けることが可能である。本研究では、以上の知見に基づき、世界初の医薬品開発を行った。

Pulmonary Hypertension (PAH) 5-year survival rate in untreated cases is 50%. Lung transplantation is the only way to save patients with severe heart failure. The number of lung transplants is limited. The combination of medical and multi-agent therapies is urgent. Tohoku University Hospital has a large number of lung transplant patients, and there are still many cases of pulmonary vascular disease treated with multiple agents. The patient's lung tissue and pulmonary vascular smooth muscle cells (PASMC) were used to analyze candidate genes and etiological proteins. We have analyzed the network of gene expression, identified the 5-fold increase in the expression of gene (protein) groups in pulmonary vascular smooth muscle from patients with pulmonary hypertension, and confirmed the role of gene subgroups in pulmonary vascular smooth muscle proliferation and functional impairment of pulmonary endothelial cells. The existing PAH treatment mechanism is mainly due to vascular dilation, and the pathological process is limited to vascular lumen narrowing. The treatment of vascular stenosis is important for the prevention of vascular smooth muscle cell proliferation, which is expected to be a fundamental treatment. Protein A is initially detected in the blood and may be secreted to inhibit PAH. The increase in lung tissue-specific expression indicates the presence of protein B, the role of protein B in PASMC proliferation, and the functional impairment of pulmonary endothelial cells. PAH therapy may be used to inhibit the development of pulmonary hypertension. This study is based on the above findings and the development of the world's first medical drug.

项目成果

不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤

含有含有不饱和5元杂环的化合物的肺动脉高压的预防或治疗剂

• 发表时间: 2016

令和の心不全治療（編集：伊藤 浩）

令和的心力衰竭治疗（伊藤博编辑）

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐藤公雄 ［VI］合併症とその治療戦略「糖尿病患者の心不全発症予防;糖尿病治療薬の選択は？」
• 通讯作者: 糖尿病治療薬の選択は？」

セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤

含有抑制硒蛋白P活性的成分的肺动脉高压的预防或治疗剂

• 发表时间: 2021

PPARαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤

含有PPARα激动剂的肺动脉高压的预防或治疗剂

• 发表时间: 2016

Sirtuin-7 as a Novel Therapeutic Target in Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Remodeling

Sirtuin-7 作为血管平滑肌细胞增殖和重塑的新型治疗靶点

• DOI: 10.1253/circj.cj-21-0137
• 发表时间: 2021
• 期刊: Circulation Journal
• 影响因子: 3.3
• 作者: Satoh Kimio