トリプルネガティブ乳癌におけるTP53と脂質分子の相補的な細胞制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、脂質でありながらタンパク質と同じように細胞情報伝達物質として働く脂質メディエーターであり、TP53による細胞の生死に関わる制御機構にS1Pやセラミド等の脂質分子が寄与している可能性が示唆されている。我々は、トリプルネガティブ乳癌の高悪性の病態は、遺伝子異常だけでは説明がつかず、その背景には脂質メディエーターを介した分子機構が関与していると仮説を立て、本研究で検証する。TP53の脂質メディエーター分子を介した細胞制御機構に着目し、トリプルネガティブ乳癌における病態メカニズムを解明し、新規治療法開発への研究基盤を確立することを目指す。課題ＡではTNBCにおけるTP53遺伝子異常とS1P分子機構の役割解明を目的とし、CRISPR/Cas9遺伝子編集技術を用いて、マウスおよびヒト由来のTNBC細胞株（E0771細胞株、MDAMB231細胞株）に対し、TP53及びS1P産生酵素（SphK1、SphK2）のKO細胞を作製中である。また、TP53のhot spot mutationの有無とS1Pを介した細胞制御機構の関連を見るために、TP53がwild typeの乳癌細胞株とhot spot mutation（R273L、R248Q、R175Hなど）を伴う乳癌細胞株においてS1Pシグナル阻害薬による細胞抑制効果について検討を行い、TP53遺伝子変異の有無に関わらずS1Pシグナル阻害薬は効果を示すことを確認した。課題Ｂでは、バイオインフォマティクスによるTNBCにおけるTP53変異とS1Pの臨床的意義の検討を目的とし、TNBC手術切除症例に対し、血清に対するリピドミクス解析を実施し、現在データ解析中である。