トリプルネガティブ乳癌におけるTP53と脂質分子の相補的な細胞制御機構の解明

阐明三阴性乳腺癌中TP53和脂质分子的互补细胞调节机制

• 批准号: 21K19522
• 负责人: 永橋 昌幸
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19522/
• 关键词: スフィンゴシン-1-リン酸; TP53; 乳癌; 脂質メディエーター; トリプルネガティブ

スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、脂質でありながらタンパク質と同じように細胞情報伝達物質として働く脂質メディエーターであり、TP53による細胞の生死に関わる制御機構にS1Pやセラミド等の脂質分子が寄与している可能性が示唆されている。我々は、トリプルネガティブ乳癌の高悪性の病態は、遺伝子異常だけでは説明がつかず、その背景には脂質メディエーターを介した分子機構が関与していると仮説を立て、本研究で検証する。TP53の脂質メディエーター分子を介した細胞制御機構に着目し、トリプルネガティブ乳癌における病態メカニズムを解明し、新規治療法開発への研究基盤を確立することを目指す。課題ＡではTNBCにおけるTP53遺伝子異常とS1P分子機構の役割解明を目的とし、CRISPR/Cas9遺伝子編集技術を用いて、マウスおよびヒト由来のTNBC細胞株（E0771細胞株、MDAMB231細胞株）に対し、TP53及びS1P産生酵素（SphK1、SphK2）のKO細胞を作製中である。また、TP53のhot spot mutationの有無とS1Pを介した細胞制御機構の関連を見るために、TP53がwild typeの乳癌細胞株とhot spot mutation（R273L、R248Q、R175Hなど）を伴う乳癌細胞株においてS1Pシグナル阻害薬による細胞抑制効果について検討を行い、TP53遺伝子変異の有無に関わらずS1Pシグナル阻害薬は効果を示すことを確認した。課題Ｂでは、バイオインフォマティクスによるTNBCにおけるTP53変異とS1Pの臨床的意義の検討を目的とし、TNBC手術切除症例に対し、血清に対するリピドミクス解析を実施し、現在データ解析中である。

S1P is a lipid molecule that controls the life and death of a cell, indicating the possibility that lipid molecules such as TP53 may be involved in cell signaling. The high incidence of breast cancer and its molecular mechanism were demonstrated in this study. TP53 is a lipid molecule involved in the development of cellular regulatory mechanisms to address breast cancer pathologies and to establish a research base for new therapies. The purpose of this project is to clarify the TP53 gene expression and S1P molecular mechanism in TNBC cells. CRISPR/Cas9 gene assembly technology is used to develop KO cells that produce TP53 and S1P enzymes (SphK1 and SphK2). TP53 is a wild-type breast cancer cell line and hot spot mutation (R273L, R248Q, R175H) is associated with S1P inhibition. Topic B: To investigate the clinical significance of TNBC TP53 and S1P, TNBC surgical resection cases, serum, and analysis of clinical symptoms.

项目成果

Roswell Park Cancer Institute/Virginia Commonwealth University(米国)

罗斯威尔帕克癌症研究所/弗吉尼亚联邦大学（美国）

Actionable gene alterations in Japanese patients with triple-negative breast cancer

日本三阴性乳腺癌患者的可操作基因改变

• 发表时间: 2021
• 作者: Nagahashi M;Ling Y;Toshikawa C;Hayashida T;Kitagawa Y;Futamura M;Kuwayama T;Nakamura S;Yamauchi H;Yamauchi T;Kaneko K;Kanbayashi C;Sato N;Tsuchida J;Moro K;Nakajima M;Shimada Y;Ichikawa H;Lyle S;Miyoshi Y;Takabe K;Okuda S;Wakai T.;永橋 昌幸;永橋 昌幸
• 通讯作者: 永橋 昌幸

Copy number alteration is an independent prognostic biomarker in triple-negative breast cancer patients

• DOI: 10.1007/s12282-023-01449-2
• 发表时间: 2023-03-17
• 期刊: BREAST CANCER
• 影响因子: 4
• 作者: Nagahashi，Masayuki;Ling，YiWei;Wakai，Toshifumi
• 通讯作者: Wakai，Toshifumi

スフィンゴシン-1-リン酸のがん進展における生体内での作用メカニズムと臨床的意義

1-磷酸鞘氨醇在癌症进展中的体内作用机制和临床意义

• 发表时间: 2022
• 期刊: 兵庫医科大学医学会雑誌
• 作者: Nagahashi M;Ling Y;Toshikawa C;Hayashida T;Kitagawa Y;Futamura M;Kuwayama T;Nakamura S;Yamauchi H;Yamauchi T;Kaneko K;Kanbayashi C;Sato N;Tsuchida J;Moro K;Nakajima M;Shimada Y;Ichikawa H;Lyle S;Miyoshi Y;Takabe K;Okuda S;Wakai T.;永橋 昌幸
• 通讯作者: 永橋 昌幸