血液凝固機能を阻害する非天然型DNAアプタマー薬剤の構造とヌクレアーゼ耐性機構

抑制凝血功能的非天然DNA适配体药物的结构及核酸酶抗性机制

• 批准号: 21K12123
• 负责人: 渡辺 信一
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: The University of Electro-Communications
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K12123/
• 关键词: DNA aptamer; TBA/thrombin; DNA・コバレント・アプタマーTBDcA; 非天然型DNAアプタマー; TBA; G-quadruplex

本研究は、血液凝固機能を阻害するDNAアプタマーのTBAをもとにヌクレアーゼ耐性を調べ、耐性の強化を図ることが目的である。一方、昨年度瀧がTBAにwarheadを付けthrombinと共有結合するDNA・コバレント・アプタマー(TBDcA)を実験的に作製し、その各種ヌクレアーゼ耐性機構を検討し、有意な結果を得ている。これは目的とするTBA/thrombinの組み合わせの分子系において血液凝固機能が予定通りに阻害されること、そしてその耐性の強化が可能であることを示しており、査読付き原著論文発表を行った。具体的には、各種exonuclease, endonuclease, およびヒト血清存在下でのTBDcAの加水分解耐性試験等を行った結果、いずれの場合においても標的への共有結合後に分解耐性を獲得していた。特に40%ヒト血清存在下で、37℃/24時間のインキュベート後においても分解されずに残ることを見出した。宮下はこのDNA・コバレント・アプタマーにおける共有結合部（warhead）の化学構造や長さなどがどのように結合部位や結合力の特性に影響を与えるかを数値計算により理論的に明らかにする研究を開始した。また、渡辺はアノマー型TBAの安定性のMD計算を試みているが、synとantiの配置の区別が実験的になされていないため実験に対応する初期条件を確定できない困難に直面している。しかし、TBAの融点について理論と実験を比較することは物性研究的視点から意義があるので、継続中である。

This study は, blood coagulation function を resistance against す る DNA ア プ タ マ ー の associates を も と に ヌ ク レ ア ー ゼ patience を べ, patience の strengthening を 図 る こ と が purpose で あ る. One party, yesterday's annual Long が associates に warhead を pay け thrombin と mutual combination す る DNA, コ バ レ ン ト · ア プ タ マ ー (TBDcA) を be 験 に as し, そ の various ヌ ク レ ア ー ゼ patience institutions を beg し 検, intentionally な results を て い る. こ れ は purpose と す る associates/thrombin group の み close わ せ の molecular system に お い て blood coagulation function が designated general り に resistance against さ れ る こ と, そ し て そ の patience の may strengthen が で あ る こ と を shown し て お り, check 読 pay き original thesis 発 table line を っ た. Specific に は, various exonuclease, endonuclease, お よ び ヒ ト serum in the presence of で の TBDcA の hydrolytic decomposition tolerance test such as line を っ た results, い ず れ の occasions に お い て も mark へ の mutual combination に decomposition patience を get し て い た. , 40% に ヒ ト で, 37 ℃ in the presence of serum / 24 time の イ ン キ ュ ベ ー ト after に お い て も decomposition さ れ ず に residual る こ と を shows し た. Palace next は こ の DNA, コ バ レ ン ト · ア プ タ マ ー に お け る mutual integration of chemical structure (warhead) の や long さ な ど が ど の よ う に combining site や binding force characteristics of の に を and え る か を the numerical computing に よ り theory に Ming ら か に す る research を start し た. ま た, crossing the 辺 は ア ノ マ ー type associates の stability calculation を の MD try み て い る が, syn と anti の configuration の difference が be 験 of に な さ れ て い な い た め be 験 に 応 seaborne す る conditions on the early を で き な い difficult に face し て い る. し か し, associates の melting point に つ い と て theory be 験 を compare す る こ と は property research of viewpoints か ら meaning が あ る の で, 継 続 in で あ る.

项目成果

Direct Combinatorial Screening of a Target-Specific Covalent Binding Peptide: Activation of the Warhead Reactivity in a Pseudo-Catalytic Microenvironment

目标特异性共价结合肽的直接组合筛选：在伪催化微环境中激活弹头反应性

• 发表时间: 2022
• 期刊: Peptide Science 2021: Y. Hayashi (Ed.) The Japanese Peptide Society
• 作者: Yudai Tabuchi;Riku Katsuki;Yuji Ito;and Masumi Taki
• 通讯作者: and Masumi Taki

共有結合型ペプチド薬剤とGST二量体との相互作用機構

共价肽药物与GST二聚体的相互作用机制

• 发表时间: 2023
• 作者: 松倉里紗;瀧真清;宮下尚之;渡辺信一;Jay Yang
• 通讯作者: Jay Yang

Molecular dynamics study of the interaction between a GST dimer and a novel peptidic covalent aptamer

GST二聚体与新型肽共价适体相互作用的分子动力学研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Lisa Matsukura;Naoyuki Miyashita;Masumi Taki;Shinichi Watanabe;Jay Yang
• 通讯作者: Jay Yang

Dual-channel scattering problem in the cavity-like potential

类腔势中的双通道散射问题

• DOI: 10.1088/1361-6404/ac4e63
• 发表时间: 2022
• 期刊: European Journal of Physics
• 影响因子: 0.7
• 作者: Shuntaro Tani;Yohei Kobayashi;Tomotake Yamakoshi and Shinichi Watanabe
• 通讯作者: Tomotake Yamakoshi and Shinichi Watanabe

Design, Selection, and Engineering of Targeted Hybrid-Middle Molecules via 10BASEd-T / NEXT-A Reactions

通过 10BASEd-T / NEXT-A 反应设计、选择和工程靶向杂化中间分子

• 发表时间: 2021
• 作者: 青木 涼馬;菊間 隆志;伊藤 幸成;武田 陽一;Pradipta Ambara R.;M. Taki
• 通讯作者: M. Taki