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腹腔内細胞コミュニケーションが誘導するオカルト播種の休眠維持環境構築のメカニズム

腹膜内细胞通讯诱导的隐性传播休眠维持环境的机制

基本信息

批准号：
21K19562
负责人：
梶山広明
金额：
$ 3.99万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

現在、腹膜播種に対する有効な治療法は確立されているとはいえず、比較的、腹膜播種の発生が多いとされる卵巣癌、大腸癌、および胃癌の腹膜進展に関する分子生物学的機序については未だ不明な点が多い。よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要であり、腹膜播種の克服には、癌（種）だけではなく腹膜微小環境（土壌）も一体化して考える必要がある。本研究では、「土壌」となる“腫瘍の手先”にさせられた本来生体防御的であった腹膜中皮｛癌関連腹膜中皮細胞: Cancer-associated peritoneal mesothelial cell：(CAM)｝により、よい「種」としての腹腔内微小環境ストレスに抵抗性を有する生存能力の高い卵巣癌細胞の成立過程を検証し、CAMがどのようなメカニズムで腫瘍細胞の休眠や進化を助け、既存の抗腫瘍薬からの攻撃回避に機能しているかを解明することを最大の研究目的とした。これまでの研究成果により、CAMに発現するNotchリガンドの一つであるDLL3を介して、一部の卵巣癌細胞にNotchシグナルが誘導されることが判明した。Notch陽性となった卵巣癌細胞は、幹細胞形質を獲得し、細胞周期の遅延や低栄養耐性などの休眠様の状態を呈することを解明した。さらにNotch陽性卵巣癌細胞はNotch陰性細胞から出現し、一方でNotch陰性卵巣癌細胞はNotch陽性細胞からも出現することが明らかとなった。またNotch陽性細胞は代謝変容を引き起こし、プラチナ製剤などへのストレス抵抗性を獲得している機序を明らかにした。さらに本メカニズムを標的とした薬剤を同定し、その効果を各種実験モデルで実証し、これら一連の成果の論文投稿を予定している。

At present, there are effective treatments for peritoneal seeding, and the molecular biological mechanisms involved in peritoneal progression of ovarian cancer, colorectal cancer, and gastric cancer have been established and compared. It is necessary for plants to grow and cultivate, and for peritoneal seeding to overcome, cancer (species) and peritoneal microenvironment (soil) integration. In this study, we found that carcinoma-associated peritoneal mesothelial cell: Cancer-associated peritoneal mesothelial cell: (CAM) is the most important research objective for the identification of tumor cells with high viability and resistance in the intraperitoneal microenvironment, for the identification of tumor cells with dormancy and evolution, and for the elucidation of existing tumor resistance and attack avoidance. The results of this research indicate that Notch cells are induced by DLL3 and some ovarian cancer cells. Notch-positive ovarian cancer cells acquire cell quality, cell cycle delay, and dormancy. Notch-positive ovarian cancer cells appeared in both Notch-negative and Notch-positive ovarian cancer cells. Notch-positive cells are metabolized and their resistance is acquired. This paper is intended to be published on the basis of the results of the study.