Development of a new drug for periodontal regeneration based on the activation of neural crest cells

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幹細胞は組織の再生に重要な役割を示すことは以前から知られているが、その数は極めて少量である。申請者らは、歯根膜組織に存在する幹細胞の一つ、神経堤細胞(NC)を賦活化し歯根膜幹細胞(PDLSC)へと分化させ、歯根膜組織内のPDLSC数を増加させることで、歯周組織の再生を誘導するという、新しい歯周組織再生療法の開発を目指している。これまでに申請者らは、低分子化合物スクリーニングを行い、HXCと同様にNCからPDLSCへの分化を促進する化合物の同定を試みた。スクリーニングの結果から、PDLSCのマーカーであるCOL1, FBN1, OPG, POSTNのうち、４種類の発現を上昇させるものを４化合物、３種類の発現を上昇させるものを３化合物同定した。さらに、PDLSCのマーカーとして、上述の4種類に加え、PLAP1, SCX, TNMD,SMAの発現に関しても検証を行った。その結果、これらの候補化合物の中には、新たな４遺伝子発現も上昇させるものが含まれていた。低分子化合物を創薬へと応用する場合には、目的とする薬効以外の副作用を排除することが望ましいため、標的とする因子をシグナル伝達機構のなるべく下流に設定することが望ましい。そこで、これらの化合物の中から、WNTシグナルの下流を標的とするものを選択し、効果を検証した。その結果、転写因子Aを標的とする低分子化合物3種類を使用し、いずれの化合物を使用した場合においてもNCのPDLSC分化を促進できることが明らかとなった。これらの結果から、転写因子Aを標的とすることで、効率よくNCをPDLSCへと分化誘導できる可能性が示唆された。