高齢化社会における免疫能維持を目指して

旨在维持老龄化社会的免疫功能

• 批准号: 21K19732
• 负责人: 若尾 宏
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19732/
• 关键词: MAIT細胞; 喘息; 気道炎症; 2型自然リンパ球(ILC2); アレルギー; 新規マウスモデル; Thサイトカイン; PAS染色; BALF; アルテルナリア; ２型自然リンパ球; 免疫能低下; 自然免疫型T細胞; 加齢; 生体防御能

MAIT細胞は自然免疫と適応免疫細胞の両方の性質を持ち、自然免疫と適応免疫とを橋渡しする。この性質からMAIT細胞は喘息などのアレルギー性気道炎症に関与することが予想された。我々はこれまでマウスMAIT細胞より樹立したiPS細胞からキメラマウスを経由してMAIT細胞の豊富なマウスを作製した。昨年度、これを用いてMAIT細胞がかびの一種であるアルレリナリア刺激による気道炎症を抑制することを示した。今年度はその機序解明を行った。MAIT細胞がILC2の増殖、ならびにILC2からのサイトカイン産生を抑制するのか否かを明らかにするため、野生型マウス肺からILC2を単離・精製し、IL-33で刺激を行ってその増殖とサイトカイン産生を促した。一方、MAIT細胞の豊富なVα19マウスからMAIT細胞を精製し、刺激なし・IL-12/IL-15/IL-18で刺激・アゴニストで刺激、の３通り用意し、IL-33で刺激したILC2と共培養した。その結果、IL-12/IL-15/IL-18で刺激したMAIT細胞が、IL-33刺激によるILC2の増殖とILC2からの2型・炎症性サイトカイン産生を阻害することを明らかにし、そのエフェクター分子としてインターフェロンγを同定した。さらにこのMAIT細胞の抑制能がin vivoでも見られるのかを明らかにするため、免疫細胞を欠如する高度免疫不全(NOG)マウスにIL C2単独で養子移入、ILC2+MAIT細胞を養子移入し、気道炎症を誘導した。その結果、MAIT細胞が存在するとILC2単独の場合に比して炎症が軽減された。この炎症軽減は肺胞洗浄液中の2型・炎症性サイトカイン産生の低減、肺ILC2数の低下、肺組織のムチン産生現象によって確認できた。また、そのエフェクター分子としてインターフェロンγの可能性が示された。

Mait细胞具有先天和适应性免疫细胞的特性，并弥合了先天和适应性免疫。该特性预测MAIT细胞参与过敏性气道炎症，例如哮喘。我们已经通过从小鼠MAIT细胞中建立的IPS细胞的嵌合小鼠创建了富含MAIT细胞的小鼠。去年，我们用它表明MAIT细胞抑制了由于刺激（一种霉菌）刺激引起的气道炎症。今年，我们阐明了该机制。为了确定MAIT细胞是否抑制ILC2增殖和ILC2的细胞因子产生，将ILC2分离并从野生型小鼠肺中纯化，并用IL-33刺激以刺激其增殖和细胞因子的产生。同时，从富含MAIT细胞的Vα19小鼠中纯化了MAIT细胞，并以三种方式制备：未刺激，用IL-12/IL-15/IL-18，激动剂刺激，并与IL-33刺激的ILC2共同培养。结果，据揭示了用IL-12/IL-15/IL-18刺激的MAIT细胞抑制了ILC2的增殖，并通过IL-33从ILC2中产生2型2型炎性细胞因子，而干扰素γ被鉴定为效应分子。此外，为了阐明在体内是否也可以看到Mait细胞的这种抑制能力，单独采用IL C2和ILC2+MAIT细胞采用缺乏免疫细胞的过度免疫缺陷（NOG）小鼠，诱发了空气炎症。结果，与单独使用ILC2相比，MAIT细胞的存在减少了炎症。通过肺泡灌洗液中2型炎性细胞因子的产生减少，肺ILC2数量减少以及肺组织中粘蛋白产生的现象，证实了炎症的减少。此外，已经表明，干扰素γ作为效应分子的可能性。