NAFLDモデルに対するCYP1A誘導物質及び代謝性疾患治療薬の複合曝露影響

CYP1A诱导剂与代谢性疾病治疗联合暴露对NAFLD模型的影响

• 批准号: 22K10516
• 负责人: 杠 智博
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Setsunan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10516/
• 关键词: CYP1A; 非アルコール性脂肪肝疾患; ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤; 複合曝露; NAFLD

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の罹患者数は世界中で約25%に上るものの、日米欧で承認された治療薬はまだなく、合併する代謝性疾患に対する薬物、食事及び運動療法を行っているのが現状である。一方、NAFLDの発症及び増悪に生活環境中の化学物質 (生活関連物質) の曝露が関与することが報告されている。従来、生活関連物質の生体毒性は単一の物質ごとに評価されてきた。しかし、環境化学物質、食品添加物、医薬品等、日々多様な化学物質に曝露される現代においては、それらが生体内で作用しあい、相加・相乗的に毒性を増大することが考えられる。本研究課題では、酸化ストレスの誘導等の様々な生体反応に関与するCYP1Aに着目し、複数の生活関連物質の複合曝露がCYP1A誘導作用、及びNAFLDにおける酸化ストレス、炎症、脂肪蓄積並びに線維化等に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。令和4年度は、CYP1A誘導作用を有する生活関連物質としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤 (BUVSs) とNAFLDの治療薬候補とされているPPARα活性化剤について検討した。ラット肝癌細胞株H-4-II-Eを用いて数種類のBUVSsのCYP1A誘導作用を評価した結果、いずれの物質もコントロールと比較してCYP1A1遺伝子発現量を増加させ、ROS活性を増大させた。次に、BUVSsとPPARα活性化剤を同時曝露させ同様の検討を行った結果、CYP1A1遺伝子発現量及びROS活性は単一曝露と比較して相乗的に増大した。しかし、CYP1A1遺伝子発現量の変動と比較してROS活性の変動は小さく、CYP1AがROS活性に及ぼす影響は限定的であると推察された。以上より、日常的に曝露しうる生活関連物質の複合曝露がCYP1A及びROS活性を変動させ、生体毒性影響を現す可能性が示唆された。

Non-fatty liver disease (NAFLD) affects about 25% of the world's population, and treatment options and metabolic disorders are currently being considered for treatment, diet and exercise therapy. The development and growth of NAFLD are related to exposure to chemicals (life-related substances) in the living environment. The biotoxicity of living related substances is evaluated by the following methods: Environmental chemicals, food additives, medical products, etc., are increasingly toxic due to their modern, additive, and biological effects. This study aims to clarify the role of CYP1A in biological reaction, CYP1A induction by complex exposure to a number of life-related substances, and effects of acidification, inflammation, fat accumulation, and linear maintenance on NAFLD. In 2010 and 2014, there was a significant increase in CYP1A-inducing life-related substances, including ultraviolet absorbers (BUVSs) and therapeutic candidates for NAFLD. CYP1A1 gene production and ROS activity increased when CYP1A1 induction was evaluated in human hepatoma cell line H-4-II-E using several kinds of BUVSs. The results of simultaneous exposure of CYP1A1 gene production and ROS activity showed an increase compared with those of the control group. Changes in CYP1A1 gene production were compared to changes in ROS activity, and CYP1A1 ROS activity and its effects were predicted. These results indicate the potential for changes in CYP1A and ROS activity due to daily exposure to life-related substances and biotoxic effects.

项目成果

ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤とPPARαリガンドの複合曝露がCYP1A発現とROSに及ぼす影響に関する検討

苯并三唑类紫外线吸收剂与PPARα配体联合暴露对CYP1A表达和ROS影响的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 長谷幸奈;杠智博;角谷秀樹;中尾晃幸
• 通讯作者: 中尾晃幸