Elucidating a role of niche construction in pathophysiological mechanism of human digestive diseases

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我々の体組織は微小環境ニッチと相互作用を通し遺伝子・エピゲノム変化を蓄積する．一部の組織はこうしたダイナミックな細胞変化によって機能低下や機能異常を示す疾患組織へと変容する．これまで環境が組織細胞を変化させる一方向性の研究が主体であった．しかし，生態学の分野では生物体が自身に都合のよい環境を作り出す“ニッチ構築”が進化を駆動するというコンセプトが提唱されている.本研究では，我々の体内においても変容した組織細胞が周囲の微小環境を作り変え疾患の発症や進展の起点となっていると考え，疾患オルガノイドを用いてニッチ構築仮説を検証する．ヒト疾患組織において，組織細胞と微小環境の相互作用を解析し，正常組織から疾患組織への進展に潜む隠されたメカニズムを解き明かす.本研究課題は以下の４つの課題を有機的に連携させることによって効率的な研究を推進することを目的とする．(I): 広く内胚葉由来臓器の疾患も対象とした疾患オルガノイドバイオバンクの確立および樹立培養技術の改良．(II): ヒト化マウスを用いた異種移植によるin vitroシステムと遺伝子工学的アプローチによるプロスペクティブ解析方法の確立．(III): オルガノイドの複合的解析方法の確立として (1)組織形態形成制御，(2)エネルギー代謝運動制御，(3)情報エントロピー制御，の３つの制御機構を定量的に解析する先進的なオルガノイド解析基盤の確立および関連情報の蓄積．(IV)：(I-III)を統合したオルガノイドによる人工疾患再現モデルの確立.これらの技術により，生体内組織に近い微小環境を人工的に再現し，ニッチ構築が疾患の発症や進展に寄与する分子レベルの解明に迫る．さらに，ニッチ構築の理解により，疾患を作り出す組織環境の悪循環を補正するアプローチの開発に資する．