複雑海洋天然物の実践的全合成と構造改変による立体配座・活性制御

复杂海洋天然产物的实用全合成以及通过结构修饰控制构象和活性

• 批准号: 22K05336
• 负责人: 不破 春彦
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Chuo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05336/
• 关键词: 全合成; 構造活性相関; 海洋天然物; マクロリド; 細胞毒性; 立体配座; マクロ環; 構造改変; ハイブリッド構造化; 立体構造活性相関

本年度は海洋マクロリド天然物エニグマゾールAの構造類縁体である15-epi-エニグマゾールAと15-epi-15-O-メチルエニグマゾールAの合成を主として行った。我々はこれまでに、エニグマゾールAの全合成の過程で得たジアステレオマーを誘導することで、15位の立体配置を反転させた15-epi-エニグマゾールAを合成し、本類縁体が天然物よりも強力な細胞毒性を示すことを見出している。そこで15-epi-エニグマゾールAをターゲットとした新たな合成法の開発を検討した。合成の比較的初期段階で15位の立体配置を反転させたのちにフラグメント連結を行い、独自のタンデム反応を基軸とする合成戦略にてマクロ環構築まで達成した。しかし、15位の立体配置が反転したことでマクロ環の立体配座が天然物のそれとくらべて大きく変化し、その結果として合成終盤における5位の不斉炭素原子の立体制御ができなかった。そこで合成終盤に15位の立体配置を反転させるよう合成法を見直した結果、5位と15位ともに高度な立体制御に成功し、目的とする15-epi-エニグマゾールAの全合成を達成した。5位と15位の立体制御については、NMRデータおよび分子力場計算による立体配座解析により説明できた。さらに本合成法を応用して、15-epi-15-O-メチルエニグマゾールAの全合成もあわせて完了した。このほか、エニグマゾールAの全合成中間体のジアステレオマーを誘導することで5-epi-エニグマゾールAの合成も達成した。

This year は Marine マ ク ロ リ ド natural things エ ニ グ マ ゾ ー ル の A builder class try body で あ る 15 to epi - エ ニ グ マ ゾ ー ル A と 15 - the epi - 15 - O - メ チ ル エ ニ グ マ ゾ ー ル A の synthetic を main と し て line っ た. I 々 は こ れ ま で に, エ ニ グ マ ゾ ー ル all synthetic で の process have A の た ジ ア ス テ レ オ マ ー を induced す る こ と で stereo configuration, 15 の を inverse planning さ せ た 15 to epi - エ ニ グ マ ゾ ー ル A し を synthesis, this kind of try が natural things よ り も powerful な cytotoxicity を shown す こ と を shows し て い る. そ こ で 15 to epi - エ ニ グ マ ゾ ー ル A を タ ー ゲ ッ ト と し た new た な synthesis の open 発 を beg し 検 た. Synthetic の compare initial Duan Jie で 15 の stereo configuration を inverse planning さ せ た の ち に フ ラ グ メ ン ト link を い, alone の タ ン デ ム anti 応 を basic shaft と す る synthetic 戦 slightly に て マ ク ロ ring building ま で reached し た. し か し stereo configuration, 15 の が inverse planning し た こ と で マ ク ロ ring の stereo match a が natural things の そ れ と く ら べ て big き く - し, そ の results と し て synthetic endgame に お け る five の not 斉 carbon atoms の set system royal が で き な か っ た. そ こ で synthetic endgame に 15 の stereo configuration を inverse planning さ せ る よ う synthesis を see straight し た results, five と 15 と も に highly な set system royal に し success, purpose と す る 15 to epi - エ ニ グ マ ゾ ー ル all synthetic を reached A の し た. Five と 15 の set system royal に つ い て は, NMR デ ー タ お よ び molecular force field calculation に よ る stereo match a parsing に よ り illustrate で き た. さ ら に this synthesis を 応 with し て, 15 - the epi - 15 - O - メ チ ル エ ニ グ マ ゾ ー ル の A fully synthetic も あ わ せ て finished し た. こ の ほ か, エ ニ グ マ ゾ ー ル の A total synthesis intermediates の ジ ア ス テ レ オ マ ー を induced す る こ と で 5 - epi - エ ニ グ マ ゾ ー ル A の synthetic も reach し た.

项目成果

抗腫瘍性海洋マクロリド天然物イグジグオリドの立体構造活性相関研究

抗肿瘤海洋大环内酯类天然产物Exigigolide的构效关系研究

• 发表时间: 2022
• 作者: ◯森 冬萌;村上怜花;不破春彦
• 通讯作者: 不破春彦

1,3-双極子環化付加反応を用いたN末端グリシン選択的なペプチドの修飾法

利用1,3-偶极环加成反应的N端甘氨酸选择性肽修饰方法

• 发表时间: 2022
• 作者: ◯町田陽佳;金本和也;不破春彦
• 通讯作者: 不破春彦

GIAO NMR計算とDP4+解析によるマクロリドの立体配置の帰属

通过 GIAO NMR 计算和 DP4+ 分析确定大环内酯的构型

• 发表时间: 2023
• 作者: ◯村田佳亮;森 寛敏;不破春彦
• 通讯作者: 不破春彦

イリオモテオリド-1aの全合成研究

Iriomoteolide-1a的全合成研究

• 发表时间: 2023
• 作者: ◯尾花知紘;中里一貴;中川颯人;津田正史;不破春彦
• 通讯作者: 不破春彦

抗腫瘍性アセトゲニン、ムリカテトロシンBの全合成研究

抗肿瘤乙酰丙酮元muricatetrosin B的全合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: ◯南 璃子;笠井 翼;不破春彦
• 通讯作者: 不破春彦