ペルオキシソーム機能制御不全による障害の分子メカニズム解明

阐明过氧化物酶体功能失调引起的疾病的分子机制

• 批准号: 22K05430
• 负责人: 田村 茂彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05430/
• 关键词: ペルオキシソーム; 酸化ストレス; リン酸化

本課題研究は細胞内小器官の一つであるペルオキシソームをモデルオルガネラとし、膜を隔てたタンパク質輸送とその機能制御システムの全容を分子レベルで明らかにすること、さらにはその機能制御不全により引き起こされる障害の分子メカニズム解明を目的としている。これまでに我々は細胞分裂期特異的に、そして過酸化水素などの酸化ストレスにさらされることで、ペルオキシソーム膜透過輸送装置の主要な構成因子であるPex14がリン酸化され、抑制的な制御機構により主にカタラーゼ輸送能が低下することを報告している。この時BAKの活性化およびペルオキシソームへの移行によりペルオキシソーム内のカタラーゼが排出される可能性も見出している。さらに、遺伝性の聴覚障害を有する患者の病因遺伝子変異がPex26の点変異置換に起因し、この患者由来の線維芽細胞では見かけ上のペルオキシソーム形成は正常であるが新たに翻訳されたマトリックスタンパク質の輸送効率は低下していることを報告している。つまりこの症例では、細胞環境の変化に応答した量的・質的な代謝亢進の必要性に対して正常に対応できず、抗酸化作用を有するプラスマローゲンを含む代謝産物の供給が不十分なため、まず聴覚に関連した細胞が障害を受けることを推測した。一方、ミトコンドリアにおける酸化ストレス障害の増加がBAKの活性化を誘導し老人性難聴を発症させることが他の研究グループによっても報告されている。つまり、本研究ではBAKの活性化によるカタラーゼなどの酵素の排出によってペルオキシソーム代謝能の低下が引き起こされ、聴覚障害の病因となる可能性を考えた。これらの知見をもとに本研究では、過度な酸化ストレスにさらされた状態では上記の酸化ストレス耐性戦略が優先され、本来のペルオキシソーム代謝が抑制されることで後天的に神経系の細胞に障害が生じるという新たな可能性を考えて研究を展開している。

This project is to study the molecular mechanism of the functional control system of intracellular small organs, such as cell growth, membrane separation, mass transport and so on. This paper reports that Pex14 is the main component of the membrane permeation transport device, which is specific to the cell division phase and inhibits the acidification and acidification of water. The activation of BAK in this case may result in a decrease in the number of cells in the system. In addition, the etiological factors of patients with genetic disorders are different, such as the cause of point mutation of Pex26, the origin of the patient's vascular cells, and the formation of a normal protein system. In this case, the changes in the cellular environment are related to the quantity and quality of metabolic hyperactivity, and the supply of metabolic products is not very important for the normal response and anti-acidification. A study on the activation of BAK and the development of geriatric disorders was carried out. In this study, we examined the possibility of the activation of BAK, the excretion of enzymes, the decrease of metabolic energy, and the etiology of BAK damage. This study was carried out to investigate the possibility of cell damage in the acquired nervous system.