Structural optimization of vibsanins with scaffold diversity as protein kinase C activator

本研究では、ガマズミ属樹木サンゴジュに含まれるビブサニンA以外のビブサニン類ジテルペノイドの多様な骨格を利用して、新しいプロテインキナーゼC (PKC) 活性化剤を作り出すことを目的としている。本年度は「多環式ビブサニン類の合成と活性評価」を行った。サンゴジュに含まれるビブサニン類には、11員環のビブサニンAおよびB以外にも、7員環型、二環性、三環性など多様な多環式骨格を持つ類縁体が存在する。それらの多くがはサンゴジュに比較的多く含まれるビブサニンBから誘導可能である。そこで、サンゴジュ葉からビブサニンBを単離し、既知の反応条件を参考にして、ビブサニンC、ビブサニンD、アルドビブサニンB、5,10-di-epi-アルドビブサニンBへと誘導した。これらの化合物のPKCδ-C1Bドメインに対する結合能を評価したところ、ビブサニンDのみがわずかにPKC結合能を示した。次に、MOLT-4Fヒト白血病細胞株に対する増殖抑制活性を評価したところ、5,10-di-epi-アルドビブサニンDがアルドビブサニンBよりも有意に高い活性を示した。ビブサニンDおよびアルドビブサニンB、5,10-di-epi-アルドビブサニンBは5位および10位の縮環位置の立体化学が天然物として比較的多く存在するビブサニンCとは逆である。ビブサニンDの立体化学とアズレン骨格は、PKC活性化剤として知られているホルボールエステル類およびインゲノールエステルと共通する部分構造であるため、新規PKCリガンドのリード骨格となることが期待できる。

本研究では、ガマズミ属樹木サンゴジュに含まれるビブサニンA以外のビブサニン類ジテルペノイドの多様な骨格を利用して、新しいプロテインキナーゼC (PKC) 活性化剤を作り出すことを目的としている。本年度は「多環式ビブサニン類の合成と活性評価」を行った。サンゴジュに含まれるビブサニン類には、11員環のビブサニンAおよびB以外にも、7員環型、二環性、三環性など多様な多環式骨格を持つ類縁体が存在する。それらの多くがはサンゴジュに比較的多く含まれるビブサニンBから誘導可能である。そこで、サンゴジュ葉からビブサニンBを単離し、既知の反応条件を参考にして、ビブサニンC、ビブサニンD、アルドビブサニンB、5,10-di-epi-アルドビブサニンBへと誘導した。これらの化合物のPKCδ-C1Bドメインに対する結合能を評価したところ、ビブサニンDのみがわずかにPKC結合能を示した。次に、MOLT-4Fヒト白血病細胞株に対する増殖抑制活性を評価したところ、5,10-di-epi-アルドビブサニンDがアルドビブサニンBよりも有意に高い活性を示した。ビブサニンDおよびアルドビブサニンB、5,10-di-epi-アルドビブサニンBは5位および10位の縮環位置の立体化学が天然物として比較的多く存在するビブサニンCとは逆である。ビブサニンDの立体化学とアズレン骨格は、PKC活性化剤として知られているホルボールエステル類およびインゲノールエステルと共通する部分構造であるため、新規PKCリガンドのリード骨格となることが期待できる。