PKC 活性化剤 Daphnoretin をリードとした新規抗がん剤の開発

以PKC激活剂Daphnoretin为主导的新型抗癌药物的开发

• 批准号: 08J04135
• 负责人: 柳田 亮
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J04135/
• 关键词: protein kinase C; 発がんプロモーター; 抗がん剤; aplysiatoxin; bryostatin; アプリシアトキシン; ブリオスタチン; プロテインキナーゼC; PKC; Daphnoretin

本研究者の所属する研究グループでは,芳香環側鎖がPKC活性化に重要な役割を果たしているaplysiatoxin(ATX)に着目し,ATX単純化アナログaplogの開発に成功している.Aplogは抗がん剤bryostatin-1と同等の抗腫瘍活性を示すことから,大量供給可能な新規抗がん剤のリード化合物として有望である.ATXの芳香環上のヒドロキシル基およびブロモ基は生物活性に影響を与えていることが明らかとなっているが,芳香環上の置換基のaplogの生物活性に与える影響は不明である.そこで,aplogの芳香環上の置換基効果を調べることにした.Aplogあるいはaplogのdibenzyl保護体を原料に,21-Br,19-I,21-I,19-NHAc,21-NHAc体を合成した.得られた誘導体のPKCδ CIBドメインに対する結合能を評価したところ,aplogから疎水性が増大したハロゲン化誘導体はaplogの2-5倍結合能が上昇していたのに対して,親水性が増大したNHAcは結合能が低下していた.特に,21-NHAc体の活性低下が顕著であったことから,21位付近の疎水性が結合能に重要であることが示唆された.これらの誘導体ののヒトがん細胞に対する増殖抑制活性を評価したところ,がん細胞増殖抑制活性とPKC結合能との間に相関が認められた.特に,19-Iおよび21-I体はbryostatin 1よりも高いがん細胞増殖抑制活性を示したことから,新たな抗がん剤シードとなる可能性が考えられる.現在,これらaplog誘導体の発がんプロモーション活性についても評価中である.

In the present study, we found that the aromatic ring side chain plays an important role in PKC activation.Aplog showed the same anti-tumor activity as that of anti-bryostatin-1. A large supply of new anti-inflammatory compounds is expected. The effect of the substitution group on the aromatic ring of ATX on the biological activity is unknown. Aplog was synthesized from the starting materials of 21-Br,19-I,21-I,19-NHAc,21-NHAc. The binding energy of PKCδ CIB increased with the increase of aplog, and the binding energy of NHAc decreased with the increase of aplog. In particular, the activity of 21-NHAc is low, and the binding energy of 21-NHAc is important. The inhibitory activity of PKC binding in cell proliferation was evaluated. In particular, 19-I and 21-I have been shown to inhibit the proliferation of cells by bryostatin 1. Now, this aplog inducer is developing into an active medium.

项目成果

海洋動物に含まれるPKC活性化剤の探索および活性評価

在海洋动物中寻找 PKC 激活剂并评估其活性

• 发表时间: 2010
• 作者: 柳田亮;藤原健史;入江一浩
• 通讯作者: 入江一浩

抗腫瘍性アプリシアトキシン誘導体の作用機構の解析

抗肿瘤海兔毒素衍生物的作用机制分析

• 发表时间: 2009
• 作者: 柳田亮;中川優;村上明;高橋英之;齋藤尚亮;永井宏史;入江一浩
• 通讯作者: 入江一浩

Structure-Activity Relationship Study of an Antineoplastic Protein Kinase C Activator Having a Skeleton of Tumor-promoting Aplysiatoxin

具有促癌海兔毒素骨架的抗肿瘤蛋白激酶C激活剂的构效关系研究

• 发表时间: 2009
• 作者: Ryo C.Yanagita;Yu Nakagawa;Keisuke Tanaka;Hiroaki Kamachi;Naoaki Saito;Kazuhiro Irie
• 通讯作者: Kazuhiro Irie

A Simple Analogue of Tumor-Promoting Aplysiatoxin Is an Antineoplastic Agent Rather Than a Tumor Promoter: Development of a Synthetically Accessible Protein Kinase C Activator with Bryostatin-like Activity

• DOI: 10.1021/ja808447r
• 发表时间: 2009-06-10
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
• 影响因子: 15
• 作者: Nakagawa, Yu;Yanagita, Ryo C.;Irie, Kazuhiro
• 通讯作者: Irie, Kazuhiro