リゾホスファチジン酸による未成熟卵胞の発育制御機構の解明

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哺乳動物の卵巣内には十数万から数十万個の大量な卵子（卵胞）が存在しているにも関わらず，性成熟後に排卵する卵子はそのごく一部で，ほとんどの卵子は排卵に至ることがない。卵巣内卵胞の大部分が原始卵胞や一次卵胞のような未成熟卵胞であるが，その発育制御機構の詳細は不明である。申請者の研究グループでは，生理活性脂質であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が器官培養したマウス卵巣内の未成熟卵胞を人為的に発育促進することを発見し，その一連の研究成果から生体内の未成熟卵胞の発育制御機構にもＬＰＡが関与していることが示唆された。そこで本研究では，マウス生体卵巣内の未成熟卵胞の発育制御機構におけるＬＰＡシグナリングの関与を明らかにすることを目的としている。令和４年度では，マウス生体卵巣におけるＬＰＡシグナリング機構を調査するため，ＬＰＡ受容体の発現解析を実施した。哺乳動物のＬＰＡ受容体はLPAR１からLPAR６まで６つのサブタイプが報告されているため，遺伝子発現解析を行い，マウス卵巣で発現する主要なLPA受容体のサブタイプがLPAR1であることを同定した。しかし，LPAR1の卵巣内局在は卵子であることが免疫組織学的解析から明らかとなり，LPAR1の特異的機能阻害剤（AM095）を使用しても，LPAによる未成熟卵胞活性化作用を抑制することができなかった。そこで，LPAR1の次に発現が高かったLPAR3の作用も選択的に阻害する薬剤（Ki16425）を使用ところ，LPAによる未成熟卵胞活性化作用を濃度依存的に抑制することが確認できた。また，LPAR3の卵巣内局在は顆粒層細胞であることが免疫組織学的解析から明らかとなり，これらの結果から，LPAは顆粒層細胞に発現するLPAR3に作用して，顆粒層細胞内のアクチン重合やHippoシグナル抑制を介して未成熟卵胞の活性化を引き起こしていることが示唆された。