新規単遺伝子てんかんモデルを用いたてんかん病態の解明

使用新型单基因癫痫模型阐明癫痫病理学

• 批准号: 22K06062
• 负责人: 飯田 真智子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06062/
• 关键词: てんかん; 抑制ニューロン

てんかんは、世界で7000万人以上が罹患する脳疾患である。再発性発作に加え、時に認知/運動機能障害や内臓機能障害を伴う。難治てんかんの機序解明や治療法開発には、ヒト重症てんかんを模したモデル動物が必須である。アクチン結合蛋白質であるGIRDINの機能欠損変異患者は発達性てんかん性脳症（DEE）を発症する（Nahorski MS et al, Brain 2016）。ヒトGIRDIN-DEE患者の遺伝子変異を模したGirdin機能欠損モデルマウス（gKO）は離乳前完全致死であるため（Kitamura et al, Nat Cell Biol 2008）、これまでGirdin機能欠損が難治てんかんを誘発する機序は不明であった。我々は、gKOの死因を突き止め、全てのgKOを長期生存させることに成功した。その結果、gKOに慢性的かつ高頻度の全般性てんかん発作が発症することが明らかとなった。てんかん患者脳では、抑制ニューロンの欠落や機能不全が多数報告されている。そこで、本年度は胎生14.5日、生後7日（大発作発症前）、生後28日（大発作発症期）、4ヶ月齢（発作発症後）の時系列にて、gKOにおける抑制ニューロンの分布を調べた。その結果、gKOでは、胎生期よりすでに大脳皮質および海馬原基における抑制ニューロンの欠落を認めた。皮質抑制ニューロンの欠落は特に背側皮質と海馬原基で著しく、一方、皮質下領域における抑制ニューロンの分布は野生型と同等に保たれていた。これらの成果より、gKOのてんかん病態の原因の一つとして、抑制ニューロン欠損による興奮性と抑制性のバランス崩壊が関与している可能性が示された。

More than 70 million people in the world suffer from diseases. Redevelopment is accompanied by cognitive/motor impairment and internal impairment. The mechanism of refractory diseases is explained by the development of treatment methods. Patients with impaired function of GIRDIN due to the ACON-binding protein may develop sexual dementia (DEE)(Nahorski MS et al, Brain 2016). The genetic variation of GIRDIN-DEE patients is different from that of GIRDIN-DEE patients, and the mechanism of GIRDIN-DEE is unknown. We are successful in our long-term survival. The result is chronic, high frequency, and general. Most patients report that they are unable to function properly. This year, the distribution of the inhibition factors was adjusted according to the time series of 14.5 days after birth, 7 days after birth (before the onset of the disease), 28 days after birth (the onset of the disease) and 4 months after birth (after the onset of the disease). The results, gKO, and fetal stages are recognized by the inhibition of cortical and hippocampal primordia. The lack of cortical inhibitory neurons was particularly evident in the dorsal cortex and hippocampal primordia, and the distribution of inhibitory neurons in one side and subcortical areas was equally preserved as in the wild type. The results of this study show that the causes of disease, excitability and inhibition of disease are related to the possibility of disease.