新規単遺伝子てんかんモデルを用いたてんかん病態の解明

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てんかんは、世界で7000万人以上が罹患する脳疾患である。再発性発作に加え、時に認知/運動機能障害や内臓機能障害を伴う。難治てんかんの機序解明や治療法開発には、ヒト重症てんかんを模したモデル動物が必須である。アクチン結合蛋白質であるGIRDINの機能欠損変異患者は発達性てんかん性脳症（DEE）を発症する（Nahorski MS et al, Brain 2016）。ヒトGIRDIN-DEE患者の遺伝子変異を模したGirdin機能欠損モデルマウス（gKO）は離乳前完全致死であるため（Kitamura et al, Nat Cell Biol 2008）、これまでGirdin機能欠損が難治てんかんを誘発する機序は不明であった。我々は、gKOの死因を突き止め、全てのgKOを長期生存させることに成功した。その結果、gKOに慢性的かつ高頻度の全般性てんかん発作が発症することが明らかとなった。てんかん患者脳では、抑制ニューロンの欠落や機能不全が多数報告されている。そこで、本年度は胎生14.5日、生後7日（大発作発症前）、生後28日（大発作発症期）、4ヶ月齢（発作発症後）の時系列にて、gKOにおける抑制ニューロンの分布を調べた。その結果、gKOでは、胎生期よりすでに大脳皮質および海馬原基における抑制ニューロンの欠落を認めた。皮質抑制ニューロンの欠落は特に背側皮質と海馬原基で著しく、一方、皮質下領域における抑制ニューロンの分布は野生型と同等に保たれていた。これらの成果より、gKOのてんかん病態の原因の一つとして、抑制ニューロン欠損による興奮性と抑制性のバランス崩壊が関与している可能性が示された。