The project that elucidates the mechanism of immunological homeostasis by modification of terminal sugar structure

通过修饰末端糖结构阐明免疫稳态机制的项目

• 批准号: 22K06070
• 负责人: 海部 知則
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06070/
• 关键词: C型レクチン受容体; 糖鎖; 自己免疫疾患; 樹状細胞; アシアロ糖鎖; 恒常性維持

自己免疫疾患誘導因子であるDCIR(Dendritic Cell ImmunoReceptor)が内在性アシアロ二本鎖糖鎖(NA2)を認識することを発見し、NA2を誘導するノイラミニダーゼを生体内投与後、実験的自己免疫疾患を誘導すると臨床スコアが減弱することを見出した。これらのことから糖鎖末端構造の変化がDCIRを介して免疫応答を調節する可能性が示された。そこでDCIRとNA2の相互作用による免疫応答制御の解明と、その制御破綻がどのように自己免疫疾患の発症に繋がるのかを、新規に遺伝子改変マウスを作製し明らかにすることを目的とする。糖鎖末端構造の修飾変化による免疫応答制御を調べるために、I) C型レクチン受容体とリガンドの相互作用による免疫システムの制御機構、II) 二本鎖糖鎖の脱シアル化機構、III) 遺伝子改変マウスおよびCreマウスの作製と疾患関連性の解析、の実験項目を設定した。I)C型レクチン受容体が制御標的とする受容体を同定するために、野生型と遺伝子欠損マウスから調整した樹状細胞を刺激物質で刺激しサイトカイン産生をELISAにて測定した。II)脱シアル化制御に関与するノイラミニダーゼの遺伝子発現をマクロファージと破骨細胞で検出した。Neu1-4の遺伝子発現が細胞毎に特異性があることが明らかとなりノイラミニダーゼと細胞機能とに関連性がある可能性が示唆された。III)脱シアル化制御と疾患との関連性を調べるために遺伝子改変マウスを作製した。1系統の遺伝子改変マウスの作製に成功し、また1系統は現在作製が進行している。

我们发现DCIR（树突状细胞免疫感受器）是一种自身免疫性疾病诱导的因子，识别内源性的AsialDouble-Chain Glycans（NA2），并发现在诱导Na2诱导NA2诱导神经毒素酶的临床分数的Na2诱导Na2诱导Na2诱导的实验性自身免疫性疾病后，临床上是衰老的。这些结果表明，聚糖末端结构的变化可能通过DCIR调节免疫反应。因此，这项研究的目的是通过DCIR和NA2的相互作用来阐明免疫反应的调节，并通过创建新的遗传修饰的小鼠来创建和阐明这种控制分解如何导致自身免疫性疾病的发展。 To investigate the regulation of immune responses due to modification of glycan terminal structure, experimental items were established: I) the mechanism of regulation of the immune system through interactions between C-type lectin receptors and ligands, II) the mechanism of desialylation of double-chain glycans, III) the production of genetically modified mice and Cre mice and analysis of disease association. i）为了鉴定受C型凝集素受体控制的受体，用刺激剂刺激了从野生型和缺乏基因的小鼠调节的树突状细胞，ELISA测量了细胞因子的产生。 ii）在巨噬细胞和破骨细胞中检测到参与脱酰化调节的神经氨酸酶的基因表达。据表明，neu1-4基因表达对每个细胞都有特异性，这表明神经氨酸酶与细胞功能之间可能存在联系。 iii）生成了转基因的小鼠，以研究脱酰化控制与疾病之间的关联。一种转基因小鼠的菌株已成功产生，目前正在生产一种菌株。