人工染色体技術を活用した脆弱X症候群関連染色体脆弱部位の機能解析とモデル系の構築

利用人工染色体技术对脆性X综合征相关染色体脆弱位点进行功能分析并构建模型系统

• 批准号: 22K06085
• 负责人: 中山 祐二
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06085/
• 关键词: 染色体工学; 脆弱X症候群; トリプレットリピート病; 人工染色体

脆弱X症候群（FXS: Fragile X syndrome）は最も頻度の高い家族性のX連鎖性知的障害であり、自閉症スペクトラム症の遺伝的モデルとしても注目されているトリプレットリピート病である。脆弱X症候群では、責任遺伝子FMR1の5’非翻訳領域に存在するCGGリピートが、ある長さを閾値に母性伝播時に一気に伸長する結果、FMR1遺伝子の発現が抑制されることで発症する。この一連のクロマチン動態がFXSの発症の根本的病因（CGGリピート動態と呼ぶ）である。しかし、CGGリピート動態を正確に再現できる解析系が現存しないため、CGGリピート動態のメカニズムや関わる分子などには不明な点が多い。CGGリピート動態の再現系構築のためには、染色体脆弱部位と呼ばれる、CGGリピートのような単純リピート配列をコアとして含み、実際にトリプレットリピート病の発症に関わる領域をそのまま実験室レベルで扱えるようにする必要がある。そして、もともと不安定な要素を持つ染色体脆弱部位を安定に取り扱える資材として整備し、かつトリプレットリピート病のような世代間解析を実現するためには、染色体導入動物作製までも可能である染色体医工学技術が最適であると考えた。そこで本研究では染色体工学を活用して、CGGリピートをコアとするFXSに関わる染色体脆弱部位を機能的ヒト染色体領域としてマウス人工染色体に搭載し(Fra-MACの構築)、Fra-MACをin vitroおよびin vivoの系に導入することでCGGリピート動態のメカニズムを包括的に明らかにするためのモデル系の作製を目指している。

脆弱的X综合征（FXS）是最常见的家族性X连锁智力障碍，并且是一种三胞胎重复疾病，也引起了人们对自闭症谱系障碍的遗传模型的关注。在脆弱的X综合征中，CGG重复在负责的基因FMR1的5'未翻译区域中突然在阈值下以一定长度生长，从而导致FMR1基因表达的抑制。这一系列的染色质动力学是FXS发作的基本发病机理（称为CGG重复动力学）。但是，由于没有能够准确再现CGG重复动力学的分析系统，因此有关CGG重复动力学和所涉及的分子的机制有许多未知数。为了构建用于CGG重复动力学的再现系统，有必要包括简单的重复序列，例如CGG重复序列（称为染色体易受攻击位点）作为核心，以便可以直接在实验室水平上处理参与三胞胎重复疾病的区域。此外，为了开发能够稳定处理具有不稳定元素的染色体易受攻击的材料，并实现代际分析（例如三胞胎重复疾病），我们认为染色体医学工程技术甚至可以产生染色体动物。因此，这项研究旨在创建一个模型系统，该模型系统利用染色体工程将与FXS相关的染色体脆弱站点纳入基于CGG重复作为功能性人体染色体区域的CGG重复，并将其引入FRA-MAC系统的机制，从而使In In In In In In Vivo Intros Intros Intros Intros in vivo构建，从重复动态。

项目成果

Epstein-Barr virus reactivation in peripheral B lymphocytes induces IgM-type thyrotropin receptor autoantibody production in patients with Graves’ disease

外周 B 淋巴细胞中 Epstein-Barr 病毒的再激活诱导格雷夫斯病患者产生 IgM 型促甲状腺素受体自身抗体

• DOI: 10.1507/endocrj.ej22-0609
• 发表时间: 2023
• 期刊: Endocrine Journal
• 影响因子: 2
• 作者: Nagata Keiko;Hayashi Kazuhiko;Kumata Keisuke;Satoh Yukio;Osaki Mitsuhiko;Nakayama Yuji;Kuwamoto Satoshi;Ichihara Yoshinori;Okura Tsuyoshi;Matsuzawa Kazuhiko;Miake Junichiro;Fukata Shuji;Imamura Takeshi
• 通讯作者: Imamura Takeshi

染色体工学を用いたFXSモデル動物の作製 －染色体へのFXS領域の搭載－

利用染色体工程创建FXS模型动物-将FXS区域插入染色体-

• 发表时间: 2022
• 作者: 太田伊政;石川瑞樹;中山祐二;久郷裕之
• 通讯作者: 久郷裕之

Hsp70 promotes maturation of uromodulin mutants that cause familial juvenile hyperuricemic nephropathy and suppresses cellular damage

Hsp70促进导致家族性青少年高尿酸血症肾病的尿调节蛋白突变体的成熟并抑制细胞损伤

• DOI: 10.1007/s10157-022-02196-y
• 发表时间: 2022
• 期刊: Clinical and Experimental Nephrology
• 影响因子: 2.3
• 作者: Utami Sulistiyati Bayu;Endo Ryo;Hamada Toshihiro;Notsu Tomomi;Minato Hiroyuki;Komatsu Koji;Nakayama Yuji;Shirayoshi Yasuaki;Yamamoto Kazuhiro;Okada Shinichi;Ninomiya Haruaki;Otuki Akihiro;Hisatome Ichiro
• 通讯作者: Hisatome Ichiro

Novel breeding method, matα2-PBT, to construct isogenic series of polyploid strains of Saccharomyces cerevisiae

新型育种方法matα2-PBT构建酿酒酵母多倍体等基因系列菌株

• DOI: 10.1016/j.jbiosc.2022.02.003
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Bioscience and Bioengineering
• 影响因子: 2.8
• 作者: Hirota Saeka;Nakayama Yuji;Itokazu Hodaka;Ekino Keisuke;Nishizawa Masafumi;Harashima Satoshi
• 通讯作者: Harashima Satoshi

染色体工学を適用した脆弱X症候群責任脆弱部位のクローニング

利用染色体工程克隆导致脆性 X 综合征的脆弱位点

• 发表时间: 2022
• 作者: 中山祐二;太田伊政;石川瑞樹;久郷裕之
• 通讯作者: 久郷裕之