異常スフィンゴ脂質の動態解明を目指した高機能脂質誘導体プローブの酵素合成的創出

酶法合成高功能脂质衍生物探针,旨在阐明异常鞘脂的动力学

基本信息

  • 批准号:
    22K06153
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

スフィンゴ脂質は真核生物の生存にとって必須の要素である。スフィンゴ脂質生合成経路の第一段階はL-セリンとパルミトイル-CoAの縮合脱炭酸反応による長鎖塩基合成反応であり,ピリドキサール5’-リン酸(pyridoxal 5’-phosphate;PLP)を補酵素とするセリンパルミトイル転移酵素(serine palmitoyltransferase;SPT)によって触媒される。ヒトSPT遺伝子の点変異により『遺伝性知覚神経障害 Ⅰ 型』が発症する。変異型SPTにおいては,L-セリンを基質とする本来の長鎖塩基合成活性に対して,グリシンや L-アラニンを基質とするデオキシ型長鎖塩基の合成活性が異常亢進しており,このデオキシ型長鎖塩基から生成するデオキシ型セラミドが細胞内に蓄積して神経細胞死に至ると推測されている。近年,健常者からもデオキシ型セラミドが検出され,低いながらも正常型SPTによるデオキシ型長鎖塩基合成能が報告された。細菌SPTは真核生物の酵素の原型であり,酵素活性部位のアミノ酸残基が完全に保存された優れたモデル実験系である。そこで,細菌SPT野生型酵素におけるアミノ酸基質特異性を再検証した。まず,放射性同位元素標識基質を使用する従来の活性測定法に替わるSPT活性測定方法を開発した。本法を活用し,細菌由来SPTも,ヒトSPTと同様に,デオキシ型長鎖塩基合成能を有することを見出した。そこでSPTにおける有益/有毒なスフィンゴ脂質前駆体の合成を可能にする基質許容性に関する知見を得ることを目的として,SPTによるアミノ酸基質の認識様式について構造生物学的手法により検討した。
The essential factors for the survival of eukaryotes The first stage of the lipid synthesis pathway involves the synthesis of L-serine and L-CoA by condensation and decarboxylation of L-CoA, and the synthesis of L-serine and L-CoA by pyridoxal 5'-phosphate (PLP). SPT gene mutation is the first cause of genetic cognitive impairment type I. The synthetic activity of L-type long-chain group in L-type long-chain group was abnormally increased in response to the L-type long-chain group synthetic activity in L-type long-chain group substrate. It was speculated that the L-type long-chain group synthetic activity was accumulated in cells and killed in neurons. In recent years, the normal type of SPT has been reported to be able to synthesize long-term locks. Bacterial SPT is a eukaryotic enzyme prototype, and the active site of the enzyme is completely preserved. In this case, bacterial SPT wild-type enzymes were re-examined for their acid matrix specificity. A new method for determining SPT activity was developed using a radioisotope labeled matrix. This method is called SPT. The synthesis of lipid precursors may be related to the understanding of substrate tolerance, and the understanding of SPT may be related to structural biology.

项目成果

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专利数量(0)
スフィンゴバクテリウム由来セリンパルミトイル転移酵素の高分解能結晶構造解析
鞘氨醇杆菌丝氨酸棕榈酰转移酶的高分辨率晶体结构分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ikushiro Hiroko;Takahashi Aya;Murakami Taiki;Katayama Asuka;Sawai Taiki;Goto Haruna;Miyahara Ikuko;Kamiya Nobuo;Yano Takato;生城浩子
  • 通讯作者:
    生城浩子
細菌由来セリンパルミトイル転移酵素における基質認識に関する構造学的考察
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    生城浩子;村上大毅;高橋亜弥;竪山あすか;澤井大樹;後藤春菜;サジールクーラス;本田拓巳;村井勇太;門出健次;宮原郁子;神谷信夫;矢野貴人
  • 通讯作者:
    矢野貴人
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    林 秀行
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 作者:
    生城 浩子;長見 篤;白岩 有桂;竹野内 政紀;宮原 郁子;神谷 信夫;林 秀行;生城 浩子;Ikushiro H
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    生城 浩子;長見 篤;白岩 有桂;竹野内 政紀;宮原 郁子;神谷 信夫;林 秀行;生城 浩子
  • 通讯作者:
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    宮原 郁子;長見 篤;生城 浩子;神谷 信夫;林 秀行
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