肝臓発生過程におけるリボソームヘテロジェネイティの機能解析

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本研究の目的は発生段階における翻訳制御の多様性に注目し、翻訳調節への意義、その構成と構造、生じるメカニズムを明らかにすることである。我々が申請時に予定していたリボソーム構成因子RPS6の研究は、本年度の結果に基づき研究計画の変更が必要となった。そこで、複数の翻訳関連遺伝子の様々なマウス組織での遺伝子発現を再解析し、RPS6よりも顕著な組織特異的発現を示す機能未知のEef1d小型バリアント間の機能差の探索を行った。その結果、リボソームの翻訳伸長因子Eef1dが小胞体(ER)膜上のKtn1タンパク質を介して小胞体に局在すること、このEef1dとKtn1のER膜上での結合が組織特異的スプライシングにより制御されることを当該年度の実験で明らかにした。細胞内の適切な場所でタンパク質翻訳されることは重要であり、例えば、受容体や分泌タンパク質をコードするmRNAはERに移行し翻訳伸長して、ER膜への挿入や適切な翻訳後修飾を受ける。そして翻訳の場で、翻訳伸長反応が円滑に進まないとmRNA上で翻訳中のリボソームが停滞する。そのような翻訳の不調は、異常タンパク質の蓄積や細胞のストレス応答を誘発し、結果として疾患発症の原因になると考えられる。細胞内の異なる場で翻訳を円滑に進めるためには、リボソームに加えて翻訳伸長に必須な翻訳制御因子を翻訳の場に適切に供給することが必要であるが、その詳細なメカニズムは明らかではない。ERでの翻訳と細胞質での翻訳においてEef1dは必須分子である事実を考えると、我々の発見は細胞内局所の翻訳伸長を制御する新しいタンパク質翻訳制御システムを表していると期待される。次年度ではこれらの「Eef1d-Ktn1-ER axis: 翻訳伸長因子のERと細胞質間での局在制御の知見」を発展させ、Eef1d-Ktn1-ER axisがタンパク質翻訳制御に与える影響について調べる。