がん遺伝子RasによるH3K27me3修飾制御機構の解析

点击翻译按钮获取中文摘要

ヒストンH3の27番目のリジンのトリメチル化修飾(H3K27me3)は転写抑制に関連するヒストン修飾として知られており、ヒトがんにおける異常な転写抑制に関与すると考えられている。しかしながら、がんの転写抑制と関連のあるH3K27me3修飾領域や、ヒストン修飾と転写制御の因果関係に関しては未だ不明な点が多い。そこで、本研究では、がんで高頻度に変異が見つかるシグナル伝達分子RasによるH3K27me3修飾変化に着目し、Rasによる修飾変化部位の同定を行い、修飾変化と転写制御との因果関係の検討をおこなった。次世代シーケンス解析を用いたH3K27me3修飾変化領域の同定、および、同定された修飾領域と遺伝子発現の時系列変化の解析から、Rasによる転写変化がヒストン修飾変化に先行する遺伝子を複数同定した。この結果は、H3K27me3修飾変化は転写抑制と相関があるものの、転写変化の結果として誘起されることを示しており、RasによるH3K27me3修飾制御の新しい機能を示唆していた。そこで、当初計画していたRas下流のリン酸化酵素によるH3K27me3修飾酵素群の活性制御の研究から計画転換し、Ras活性化後のH3K27me3修飾の時系列変化の次世代シーケンス解析を行った。その結果、ゲノムワイドに時系列変化を解析することで、H3K27me3修飾変化は転写変化の原因ではなく、むしろRasシグナルによる転写変化自体がH3K27me3修飾変化の原因であることが明らかとなった。これまで、ヒトがんにおいてヒストン修飾異常と転写異常が報告されているが、ヒトがんサンプルを用いた解析では転写とヒストン修飾の経時変化の情報が不足している。今後、本研究成果をヒトがんの解析へと発展させ、ヒトがんにおいてもRasによるH3K27me3修飾変化がRasによる転写異常に起因するものか検証することが必要と考えられた。