N-methyl amide synthesis via a two-component coupling

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【研究目的】申請者はニューモダリティを推進すべく，多様なペプチド合成を可能とするN-Meアミド合成法の開発を目的として本課題を計画、実施した。N-Meアミドは，ペプチド医薬品の膜透過性や代謝安定性の向上をもたらす重要な単位である。しかし，その合成は難しく，いまだにエピメリ化をはじめとする種々の課題を抱えており，この状況を打破するような汎用性の高いN-Meアミド合成法の開発が強く望まれていた。【具体的内容】N-Meアミノホスホニウム塩とカルボン酸とのカップリングによるN-Meアミド合成を計画、実施した。まずは、アミノホスホニウム塩の酢酸銀によるアセチル化反応を検討した。種々のN-Meアミノホスホニウム塩をスクリーニングした結果、立体的に小さいトリメチルホスフィンから調製されたアミノホスホニウム塩が収率よくアセチル化体を与えることが分かった。カウンターアニオンの効果について検討したところ、トリフラートアニオンが最もよい結果を与えた。低収率ではあるが、カルボン酸自体を基質とした場合も反応が進行することを確認している。【意義・重要性】今回見出した反応は未知反応であるため、本結果は新たな２成分アミド化反応として意義ある結果である。このような縮合剤を要さない温和な反応条件下でのアミドカップリング反応はペプチド合成や医薬品修飾、生体分子修飾へと展開できるため、創薬化学分野に意義ある結果を与えたといえる。