Development Research on Peptide Foldamers Based on Conformationally Restricted Amino Acids

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タンパク質間相互作用は、生体の恒常性維持において重要かつ様々な役割を担う。この相互作用を制御できる分子は、生物医学研究のツールや新たな医薬シーズとなりうる。バイオ医薬を補完しうる、より低コストで細胞内のタンパク質間相互作用も標的可能な合成小～中分子が求められている。合成分子でタンパク質間相互作用を制御するには、相互作用面のhot-spotを形成するアミノ酸残基や二次構造（α-ヘリックスやβ-シート）を模倣した、多点間分子認識を可能とする機能性ペプチド（およびその等価体）の開発が有効な戦略の一つとして考えられる。本研究では、細胞内タンパク質間相互作用を制御するペプチドミメティクスの新たな創薬基盤の確立を目指し、シクロプロパンの構造特性を活用した配座制御を基軸とした分子設計によって主鎖の三次元構造および側鎖の空間配置の両方を同時にコントロールしたペプチド分子を創出する。まずは、配座を厳密に制御した光学活性シクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸をオリゴ化することで、二次構造α-ヘリックスまたはβ-シートを高度かつ精密に模倣したペプチドフォルダマーを合成を目指す。本年度にはまず、分子動力学計算を活用し、三次元構造を予測をしながら、光学活性シクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸を鍵ユニットとしたオリゴマーを設計し、その有機化学合成に取り組んだ。光学活性グリシドールを出発原料とし、立体選択的なシクロプロパン構築反応、不斉補助基を利用した立体選択的Grignard反応、および、不斉アルキル化を経て、所望のシクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸を合成した。さらにオリゴマー化し、NMRやCD測定による溶液中の三次元構造解析に取り組んだ。その結果、分子設計で期待した通りのヘリカル構造やストランド様構造をとっていることが示唆された。