Development Research on Peptide Foldamers Based on Conformationally Restricted Amino Acids

基于构象限制性氨基酸的肽折叠体的开发研究

• 批准号: 22K06494
• 负责人: 渡邉 瑞貴
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06494/
• 关键词: フォルダマー; ペプチドミメティクス; 三次元構造制御; α-ヘリックス; β-ストランド; ペプチド; 三次元構造

タンパク質間相互作用は、生体の恒常性維持において重要かつ様々な役割を担う。この相互作用を制御できる分子は、生物医学研究のツールや新たな医薬シーズとなりうる。バイオ医薬を補完しうる、より低コストで細胞内のタンパク質間相互作用も標的可能な合成小～中分子が求められている。合成分子でタンパク質間相互作用を制御するには、相互作用面のhot-spotを形成するアミノ酸残基や二次構造（α-ヘリックスやβ-シート）を模倣した、多点間分子認識を可能とする機能性ペプチド（およびその等価体）の開発が有効な戦略の一つとして考えられる。本研究では、細胞内タンパク質間相互作用を制御するペプチドミメティクスの新たな創薬基盤の確立を目指し、シクロプロパンの構造特性を活用した配座制御を基軸とした分子設計によって主鎖の三次元構造および側鎖の空間配置の両方を同時にコントロールしたペプチド分子を創出する。まずは、配座を厳密に制御した光学活性シクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸をオリゴ化することで、二次構造α-ヘリックスまたはβ-シートを高度かつ精密に模倣したペプチドフォルダマーを合成を目指す。本年度にはまず、分子動力学計算を活用し、三次元構造を予測をしながら、光学活性シクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸を鍵ユニットとしたオリゴマーを設計し、その有機化学合成に取り組んだ。光学活性グリシドールを出発原料とし、立体選択的なシクロプロパン構築反応、不斉補助基を利用した立体選択的Grignard反応、および、不斉アルキル化を経て、所望のシクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸を合成した。さらにオリゴマー化し、NMRやCD測定による溶液中の三次元構造解析に取り組んだ。その結果、分子設計で期待した通りのヘリカル構造やストランド様構造をとっていることが示唆された。

The interstitial interaction タ and the maintenance of the <s:1> homeostasis of the body にお て て are important て and 々な roles を and う. <s:1> <s:1> interactions を control で る る る molecules, biomedical research <s:1> <s:1> や や や や new たな drugs シ ズとな ズとな うる うる うる. バ イ オ medical 薬 を fill out し う る, よ り low コ ス ト で intracellular の タ ン パ ク qualitative interaction between も mark may な synthetic small ~ molecular が め ら れ て い る. Synthetic molecules で タ ン パ ク qualitative interaction between を suppression す る に は, interaction surface の hot - spot を form す る ア ミ ノ acid residues や secondary structure (alpha ヘ リ ッ ク ス や beta シ ー ト) を imitate し た, molecular recognition between multi-point を may と す る functional ペ プ チ ド (お よ び そ の 価 body) の open 発 が have sharper な 戦 slightly の a つ と し て exam Youdaoplaceholder0. This study で は, intracellular タ ン パ ク qualitative interaction between を suppression す る ペ プ チ ド ミ メ テ ィ ク ス の new た な gen 薬 base plate の establish を refers し, シ ク ロ プ ロ パ ン の tectonic features を use し た with a suppression を basic shaft と し た molecular design に よ っ て master lock の three yuan structure お よ び side chain の space configuration の struck party を also に コ ン ト ロ ー ル し た ペ プ The チド molecule を creates する. ま ず は, with を 厳 dense に suppression し た optical active シ ク ロ プ ロ パ ン delta - ま た は gamma ア ミ ノ acid を オ リ ゴ change す る こ と で, secondary structure of alpha ヘ リ ッ ク ス ま た は beta シ ー ト を highly か つ precision に imitate し た ペ プ チ ド フ ォ ル ダ マ ー を synthetic を refers す. This year に は ま ず, molecular dynamics calculation を use を し, three dimensional structure be を し な が ら, optical activity シ ク ロ プ ロ パ ン delta - ま た は gamma ア ミ ノ acid を key ユ ニ ッ ト と し た オ リ ゴ マ ー を design し, そ の organic chemical synthesis に group take り ん だ. Optical active グ リ シ ド ー ル を out 発 materials と し, three-dimensional sentaku な シ ク ロ プ ロ パ ン constructs the 応, not 斉 subsidy を using し た stereoscopic sentaku Grignard 応, お よ び, 斉 ア ル キ ル change を 経 て, hoped の シ ク ロ プ ロ パ ン delta - ま た は gamma ア ミ を ノ acid synthesis し た. Youdaoplaceholder0, さらに, リゴ, リゴ, や, and CD were used to determine the <s:1> three-dimensional structure in による solution and to analyze に. A set of んだ was taken. そ の results, molecular design で し た tong り の ヘ リ カ ル tectonic や ス ト ラ ン ド others in tectonic を と っ て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

配座制御を基盤とした膜透過性環状ペプチドの研究

基于构象调控的透膜环肽研究

• 发表时间: 2022
• 作者: K. Yamamoto;T. Tamura;R. Nakamura†;S. Suzuki;J. Saito;K.Ueno;S. Shuto,;市川 聡（共同研究者）;山﨑祐季;宮地 弘幸（共同研究者）;渡邉瑞貴;渡邉瑞貴;大村 紀子（共同研究者）;高島 悠太;宮武 結実;山﨑祐季
• 通讯作者: 山﨑祐季

Study To Identify Cyclic Peptides With Membrane Permeability And Bioactivity By Cyclopropane-Based Conformational Restriction Strategy

通过基于环丙烷的构象限制策略鉴定具有膜渗透性和生物活性的环肽的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: K. Yamamoto;T. Tamura;R. Nakamura†;S. Suzuki;J. Saito;K.Ueno;S. Shuto,;市川 聡（共同研究者）;山﨑祐季;宮地 弘幸（共同研究者）;渡邉瑞貴;渡邉瑞貴;大村 紀子（共同研究者）;高島 悠太;宮武 結実;山﨑祐季;地崎 巧真;山﨑祐季
• 通讯作者: 山﨑祐季

生物活性を有する中分子天然物と環状ペプチドの合成と膜透過性

具有生物活性的中分子天然产物和环肽的合成及膜透性

• 发表时间: 2023
• 作者: K. Yamamoto;T. Tamura;R. Nakamura†;S. Suzuki;J. Saito;K.Ueno;S. Shuto,;市川 聡（共同研究者）
• 通讯作者: 市川 聡（共同研究者）

シクロプロパン骨格を有するSTAT3阻害剤の創出研究

环丙烷骨架STAT3抑制剂的制备研究

• 发表时间: 2023
• 作者: K. Yamamoto;T. Tamura;R. Nakamura†;S. Suzuki;J. Saito;K.Ueno;S. Shuto,;市川 聡（共同研究者）;山﨑祐季;宮地 弘幸（共同研究者）;渡邉瑞貴
• 通讯作者: 渡邉瑞貴

がんワクチン療法への応用を見据えたホスファチジルセリン誘導体の創製研究

研究制备磷脂酰丝氨酸衍生物以应用于癌症疫苗治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: K. Yamamoto;T. Tamura;R. Nakamura†;S. Suzuki;J. Saito;K.Ueno;S. Shuto,;市川 聡（共同研究者）;山﨑祐季;宮地 弘幸（共同研究者）;渡邉瑞貴;渡邉瑞貴;大村 紀子（共同研究者）;高島 悠太;宮武 結実
• 通讯作者: 宮武 結実