脱硫黄的ホウ素化を基盤とするペプチド変換反応の開発

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Native Chemical Ligation（NCL）は、C端にチオエステルを有するペプチドとN端にシステインを有するペプチドを、チオエステル交換・分子内S-N転位反応を経て結合する手法であり、天然ペプチドの合成のみならず、現在隆盛のペプチド創薬にも利用されている。しかし、Cysのタンパク質中存在率は1.8%程度と他のアミノ酸と比較して少なく、合成したいペプチドの適切な位置に存在するとは限らない。そのため、Cysをアラニン（Ala）に還元する方法やCysフリーNCL法が開発されているが、任意の天然・非天然アミノ酸残基に変換する手法は報告されていない。一方、含ホウ素ペプチド製剤bortezomibは、プロテアソームの活性中心トレオニン（Thr）水酸基と主鎖カルボン酸と置換したホウ素が、可逆的に共有結合することで活性を発現する。Thrとセリン（Ser）のタンパク質中存在率は計14％程度と比較的多いため、他のペプチド製剤、さらにはタンパク質製剤にもホウ素を導入し、結合部位に存在する水酸基との結合を設計することはリーズナブルである。この文脈において、側鎖にホウ素を含むボロアラニン（BAla）は有用な合成素子となるポテンシャルがあるが、アミノ酸モノマーとしてもペプチドとしても、α位の立体選択性のないラセミ体合成法が数例報告されるのみである。鈴木宮浦クロスカップリングは含水溶媒中、多様な官能基存在下、ボロノ基を種々の官能基に変換できる優れた反応であるため、BAlaの側鎖を他の置換基に変換可能である。以上の事柄を考え合わせると、Cysのスルファニル基（SH基）をボロノ基に変換できれば、上述の課題が全て一挙に解決できるが、このような反応は未だ報告されていない。筆者は脱硫黄的ホウ素化を実現すべく研究を開始した。