精巣におけるクロマチン再構築によるDNA損傷応答の解明

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近年、大気汚染などの環境の変化や加齢、さらには過労などのストレスにより精子の機能低下がおこり、男性不妊の主要な原因となることが報告されている。この精子の機能低下の原因の一つが精子DNAの損傷であり、一見正常にみえる精子でも高い割合でDNAの損傷があることがわかってきた。環境やライフスタイルの変化は細胞にエピジェネティックな変化をもたらすが、精巣でのDNA損傷修復応答における、エピゲノム制御因子によるクロマチン再構築の果たす分子メカニズムの詳細は未だ解明されていない。そのため、本研究では、精巣における様々な要因によるDNA損傷修復応答におけるエピゲノム制御因子の機能を解明し、クロマチン再構築によるDNA損傷応答の分子基盤を明らかにすることを目指している。そのために、放射線や抗がん剤などでのDNA損傷による男性不妊マウスモデルを用いて精子形成におけるエピゲノム制御因子の機能の解明を目的としている。これまでに、放射線照射や抗がん剤投与によるDNA損傷により、転写活性が変化するエピゲノム制御因子を明らかにしてきた。さらに、このエピゲノム制御因子のプロモーター領域をルシフェラーゼ遺伝子の上流に導入したレポーターコンストラクトを作製し、ルシフェラーゼベースのレポーターアッセイを行なってきた。その結果として、このエピゲノム制御因子の転写を制御する転写因子を同定しており、さらには、このエピゲノム因子を阻害し、DNA損傷修復を制御する新たな化合物を同定した。