Novel Drug Discovery and Therapeutics Development for Lewy Body Disease Targeting Fatty Acid-Binding Proteins

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高齢化社会を迎えアルツハイマー病やパーキンソン病の増加が社会問題である。私たちはこれまでに、新規アクチン重合制御因子であるV-1/CP複合体とその生理機能を新たに見出し、強力な神経機能の活性化作用を初めて明らかにした。脂肪酸結合タンパク質（FABP）はV-1/CP複合体の上流に存在し、神経変性過程において同複合体の消失に必須である。またFABPがレビー小体病の原因タンパク質αシヌクレインの神経細胞内取り込み・伝播プロセスに必須であることを明らかにした。FABPは脂肪酸の輸送に関与するが、神経機能における生理的意義は不明である。そこで本研究では、加齢や神経疾患でFABP依存的に神経機能が低下する新たな分子機構を解明し、FABPシグナルカスケードを標的としたバイオマーカーと神経変性疾患の予防・治療法の開発を目的とした。初年度はFABPの生理的意義と治療標的としての有用性を明らかにするために、様々な疾患モデル細胞およびモデル動物を用いて解析を行った。3型FABP（FABP3）ノックアウトマウスおよび同マウス由来初代培養神経細胞の解析から、FABP3の機能発現にはドパミンD2受容体が関与すること、FABP3-αシヌクレイン複合体形成に重要な配列部位を明らかにし、複合体形成を抑制可能な低分子化合物およびペプチドのスクリーニングに成功した。またレビー小体病モデルマウスの解析から、7型FABP（FABP7）がグリア細胞におけるαシヌクレインの凝集と毒性発現に関与すること、FABP3と5型FABP（FABP5）が神経障害におけるミトコンドリア機能の低下に必須であることを見出した。さらにFABP3-αシヌクレイン複合体形成の阻害により、レビー小体病モデルにおける記憶学習障害と運動機能障害を改善可能であることを生体レベルで証明した。