Novel Drug Discovery and Therapeutics Development for Lewy Body Disease Targeting Fatty Acid-Binding Proteins

针对脂肪酸结合蛋白的路易体病新药发现和治疗方法开发

• 批准号: 22K06644
• 负责人: 川畑 伊知郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06644/
• 关键词: レビー小体病; レビー小体型認知症; パーキンソン病; 脂肪酸結合タンパク質; ドパミン受容体; αシヌクレイン; バイオマーカー

高齢化社会を迎えアルツハイマー病やパーキンソン病の増加が社会問題である。私たちはこれまでに、新規アクチン重合制御因子であるV-1/CP複合体とその生理機能を新たに見出し、強力な神経機能の活性化作用を初めて明らかにした。脂肪酸結合タンパク質（FABP）はV-1/CP複合体の上流に存在し、神経変性過程において同複合体の消失に必須である。またFABPがレビー小体病の原因タンパク質αシヌクレインの神経細胞内取り込み・伝播プロセスに必須であることを明らかにした。FABPは脂肪酸の輸送に関与するが、神経機能における生理的意義は不明である。そこで本研究では、加齢や神経疾患でFABP依存的に神経機能が低下する新たな分子機構を解明し、FABPシグナルカスケードを標的としたバイオマーカーと神経変性疾患の予防・治療法の開発を目的とした。初年度はFABPの生理的意義と治療標的としての有用性を明らかにするために、様々な疾患モデル細胞およびモデル動物を用いて解析を行った。3型FABP（FABP3）ノックアウトマウスおよび同マウス由来初代培養神経細胞の解析から、FABP3の機能発現にはドパミンD2受容体が関与すること、FABP3-αシヌクレイン複合体形成に重要な配列部位を明らかにし、複合体形成を抑制可能な低分子化合物およびペプチドのスクリーニングに成功した。またレビー小体病モデルマウスの解析から、7型FABP（FABP7）がグリア細胞におけるαシヌクレインの凝集と毒性発現に関与すること、FABP3と5型FABP（FABP5）が神経障害におけるミトコンドリア機能の低下に必須であることを見出した。さらにFABP3-αシヌクレイン複合体形成の阻害により、レビー小体病モデルにおける記憶学習障害と運動機能障害を改善可能であることを生体レベルで証明した。

The high level of social problems A new physiological function of V-1/CP complex has been discovered, and the activation of powerful nervous functions has been initiated. Fatty acid binding protein (FABP) is essential for the up-stream existence of V-1/CP complex and for the disappearance of the same complex in the process of neurogenesis. The cause of FABP infection is the essential factor in the intracellular selection of FABP. FABP is related to fatty acid transport and its physiological significance is unknown. The aim of this study is to explore new molecular mechanisms for the prevention and treatment of FABP-dependent neurological disorders. The physiological significance of FABP and the usefulness of its therapeutic targets were analyzed in early years. The analysis of FABP-3 (FABP-3), the functional development of FABP-3, the important ligand site of FABP-3-α complex formation, the inhibition of complex formation, and the successful development of FABP-3-α complex formation. The analysis of FABP type 7 (FABP7) and FABP type 3 (FABP5) showed that FABP type 7 and FABP type 5 had a negative effect on the development of aggregation toxicity. The inhibition of FABP3-α complex formation and the improvement of memory learning impairment and motor impairment may be demonstrated.

项目成果

レビー小体病の新規創薬戦略と治療薬開発

路易体病的新药发现策略和治疗药物开发

• 发表时间: 2022
• 作者: Guo Qingyun;Kawahata Ichiro;Jia Wenbin;Wang Haoyang;Cheng An;Yabuki Yasushi;Shioda Norifumi;Fukunaga Kohji;川畑 伊知郎
• 通讯作者: 川畑 伊知郎

脂肪酸結合タンパク質を標的としたレビー小体病の新規創薬戦略と早期鑑別技術の新展開

针对脂肪酸结合蛋白的路易体病新药发现策略及早期识别技术新进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 川畑 伊知郎;武田 篤;福永 浩司
• 通讯作者: 福永 浩司

神経疾患によりそう先進脳創薬

针对神经系统疾病的先进脑药物发现

フランス国立科学研究所(フランス)

法国国家科学研究所（法国）

レビー小体病の新規バイオマーカーと早期予測・鑑別技術の開発

路易体病新生物标志物开发及早期预测/分化技术

• 发表时间: 2022
• 作者: 川畑 伊知郎;武田 篤;福永 浩司
• 通讯作者: 福永 浩司