Development of antiamoebic compounds based on the strategy for introducing fluorine into fumagillin

基于烟曲霉素引入氟策略的抗阿米巴化合物的开发

• 批准号: 22K06660
• 负责人: 住井 裕司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06660/
• 关键词: 抗赤痢アメーバ活性; フマギリン; 構造活性相関; フッ素導入戦略; 細胞毒性; オバリシン; 赤痢アメーバ; 含フッ素化合物

研究計画に従い，フマギリンをリード化合物として誘導体合成を行い，抗赤痢アメーバ活性が強く，細胞毒性の低い創薬候補化合物の探索を行った。赤痢アメーバ活性と細胞毒性の構造活性相関を明らかにするため，まずアシル側鎖の変換に着目し，フマギリン誘導体であるTNP-470（武田薬品工業），Beloranib (Zafgen)をリード化合物として，フッ素導入中心とした種々の置換基を有する誘導体を合成して生物活性評価を行った。誘導体は，発酵法で得たフマギリンを加水分解してフマギロールを得た後，イソシアネートまたは桂皮酸構造をもつ化合物と反応させて合成を行った。TNP-470型の誘導体は30種合成して活性評価を行った結果，フッ素官能基の導入によって活性に変化が生じることや，置換位置によって抗赤痢アメーバ活性が変化することがわかり，フマギリンを超える抗赤痢アメーバ活性を示す化合物を見出すことに成功した。Beloranib型の誘導体は25種合成したが，置換基の有無による抗赤痢アメーバ活性にばらつきが見られたほか，細胞毒性を示す誘導体が多いことが明らかになった。合成した誘導体について計算化学を用いたドッキングスタディや電子分布を評価したところ，抗赤痢アメーバ活性を示す誘導体に一定の傾向があることが示唆された。次に，フマギリンのイソプレン側鎖を標的として，フッ素を導入した誘導体を合成して活性を評価した結果，抗赤痢アメーバ活性の低下と細胞毒性の増加が見られ，イソプレン部が抗赤痢アメーバ活性に関与していることが示唆された。次に発酵法で得た3－デメチルオバリシンを用いて，3位水酸基を足掛かりにアシル化した誘導体を合成して活性を評価した結果，良好な抗赤痢アメーバ活性を示す誘導体を見出すことができている。

根据研究计划，使用富马吉林作为铅化合物合成了衍生物，并搜索具有强抗溶剂的抗渗透作用和低细胞毒性的候选药物发现化合物。 To clarify the structure-activity relationship between dysentery amoeba activity and cytotoxicity, we first focused on the conversion of acyl side chains, and synthesized derivatives with various substituents, centered on fluorine-introducing, using fumagiline derivatives TNP-470 (Takeda Pharmaceutical Industries) and Beloranib (Zafgen) as lead compounds to evaluate biological activity.通过通过发酵方法获得的富马吉林水解获得富马吉洛，然后与异氰酸酯或具有肉桂酸结构的化合物反应，从而合成了衍生物。我们合成了30种类型的TNP-470衍生物，并评估了它们的活性，并发现引入氟功能组会导致活动的变化，并且反室内的变形虫活性取决于替代的位置，并且我们成功地找到了一种表现出抗渗透性Amoeba活性超过fumagilin的化合物。尽管合成了25种Beloranib型衍生物，但根据存在或不存在取代基，抗衰老的变形虫活性存在变化，并且发现许多衍生物表现出细胞毒性。使用计算化学和电子分布评估将合成的衍生物对接，表明衍生物具有一定的趋势，表现出抗渗透性变形虫活性。接下来，我们合成了一种衍生物，该衍生物用氟引入富马吉林的异戊二烯侧链作为靶标并评估其活性，并发现抗渗透性变形虫活性的降低和细胞毒性的增加，这表明伊oprene区域与抗渗透性阿米巴的活性有关。接下来，使用发酵获得的3-甲基伏烷蛋白，合成了用酰化羟基作为立足的衍生物来评估其活性，因此发现发现表现出良好的抗渗透性异源性反脑反应性动物活性。

项目成果

名古屋工業大学 柴田研究室

名古屋工业大学柴田实验室