Development of antiamoebic compounds based on the strategy for introducing fluorine into fumagillin

研究計画に従い，フマギリンをリード化合物として誘導体合成を行い，抗赤痢アメーバ活性が強く，細胞毒性の低い創薬候補化合物の探索を行った。赤痢アメーバ活性と細胞毒性の構造活性相関を明らかにするため，まずアシル側鎖の変換に着目し，フマギリン誘導体であるTNP-470（武田薬品工業），Beloranib (Zafgen)をリード化合物として，フッ素導入中心とした種々の置換基を有する誘導体を合成して生物活性評価を行った。誘導体は，発酵法で得たフマギリンを加水分解してフマギロールを得た後，イソシアネートまたは桂皮酸構造をもつ化合物と反応させて合成を行った。TNP-470型の誘導体は30種合成して活性評価を行った結果，フッ素官能基の導入によって活性に変化が生じることや，置換位置によって抗赤痢アメーバ活性が変化することがわかり，フマギリンを超える抗赤痢アメーバ活性を示す化合物を見出すことに成功した。Beloranib型の誘導体は25種合成したが，置換基の有無による抗赤痢アメーバ活性にばらつきが見られたほか，細胞毒性を示す誘導体が多いことが明らかになった。合成した誘導体について計算化学を用いたドッキングスタディや電子分布を評価したところ，抗赤痢アメーバ活性を示す誘導体に一定の傾向があることが示唆された。次に，フマギリンのイソプレン側鎖を標的として，フッ素を導入した誘導体を合成して活性を評価した結果，抗赤痢アメーバ活性の低下と細胞毒性の増加が見られ，イソプレン部が抗赤痢アメーバ活性に関与していることが示唆された。次に発酵法で得た3－デメチルオバリシンを用いて，3位水酸基を足掛かりにアシル化した誘導体を合成して活性を評価した結果，良好な抗赤痢アメーバ活性を示す誘導体を見出すことができている。

研究計画に従い，フマギリンをリード化合物として誘導体合成を行い，抗赤痢アメーバ活性が強く，細胞毒性の低い創薬候補化合物の探索を行った。赤痢アメーバ活性と細胞毒性の構造活性相関を明らかにするため，まずアシル側鎖の変換に着目し，フマギリン誘導体であるTNP-470（武田薬品工業），Beloranib (Zafgen)をリード化合物として，フッ素導入中心とした種々の置換基を有する誘導体を合成して生物活性評価を行った。誘導体は，発酵法で得たフマギリンを加水分解してフマギロールを得た後，イソシアネートまたは桂皮酸構造をもつ化合物と反応させて合成を行った。TNP-470型の誘導体は30種合成して活性評価を行った結果，フッ素官能基の導入によって活性に変化が生じることや，置換位置によって抗赤痢アメーバ活性が変化することがわかり，フマギリンを超える抗赤痢アメーバ活性を示す化合物を見出すことに成功した。Beloranib型の誘導体は25種合成したが，置換基の有無による抗赤痢アメーバ活性にばらつきが見られたほか，細胞毒性を示す誘導体が多いことが明らかになった。合成した誘導体について計算化学を用いたドッキングスタディや電子分布を評価したところ，抗赤痢アメーバ活性を示す誘導体に一定の傾向があることが示唆された。次に，フマギリンのイソプレン側鎖を標的として，フッ素を導入した誘導体を合成して活性を評価した結果，抗赤痢アメーバ活性の低下と細胞毒性の増加が見られ，イソプレン部が抗赤痢アメーバ活性に関与していることが示唆された。次に発酵法で得た3－デメチルオバリシンを用いて，3位水酸基を足掛かりにアシル化した誘導体を合成して活性を評価した結果，良好な抗赤痢アメーバ活性を示す誘導体を見出すことができている。