生物活性を有する天然物の実用的合成法の確立と作用機構解明への化学的アプローチ

フマギリン、オバリシンの誘導体及び受容タンパク質単離を目的としたバイオプローブの合成生物活性を有する天然物の作用機構を明らかにすることは生物学的にも非常に意義深い。フマギリン及びオバリシンは最近血管新生阻害作用が見出され生物学的にも注目されている天然物であり、構造的にも興味深い。いくつかの全合成の報告がなされていたが、不斉合成に関しては効率的な方法はほとんど報告されておらず、誘導体の合成及び大量合成可能な手法の確立が強く望まれていた。申請者は、昨年度フマギリン及びその誘導体の効率的で大量合成可能な不斉全合成を達成し、その供給ルートを確立した。そこで、申請者はその合成法を利用し、生物学的研究のため量的供給を行った。また、フマギリンの類縁体である新規天然物RK-95113をフマギリンの合成中間体より1段階で合成することができた。さらに、種々の誘導体を合成し、その構造活性薬理相関研究を現在共同研究として行っている。また、受容たんぱく質単離を行うため、アビジン-ビオチン法によりたんぱく質を単離に必要なビオチン部位、また水溶性を向上させるために必要なエチレングリコール部位、光反応によるジアジリン環の開環により、共有結合でタンパク質を補足する目的でフォトアフィニティラベルを有するバイオプローブの合成を計画し、その合成を行った。フマギリン部位と、フォトアフィニティラベルを有するビオチン部位との結合反応はSharplessらによって報告されているクリックケミストリーを用いた。すなわち、フマギリンの合成中間体であるフマギロールにアジドを有する側鎖を縮合させ、アルキン部位を有するフォトアフィニティラベルを含むビオチン部位とのCu触媒を用いたカップリング反応によりフマギリンバイオプローブの合成に成功した。

フマギリン、オバリシンの誘導体及び受容タンパク質単離を目的としたバイオプローブの合成生物活性を有する天然物の作用機構を明らかにすることは生物学的にも非常に意義深い。フマギリン及びオバリシンは最近血管新生阻害作用が見出され生物学的にも注目されている天然物であり、構造的にも興味深い。いくつかの全合成の報告がなされていたが、不斉合成に関しては効率的な方法はほとんど報告されておらず、誘導体の合成及び大量合成可能な手法の確立が強く望まれていた。申請者は、昨年度フマギリン及びその誘導体の効率的で大量合成可能な不斉全合成を達成し、その供給ルートを確立した。そこで、申請者はその合成法を利用し、生物学的研究のため量的供給を行った。また、フマギリンの類縁体である新規天然物RK-95113をフマギリンの合成中間体より1段階で合成することができた。さらに、種々の誘導体を合成し、その構造活性薬理相関研究を現在共同研究として行っている。また、受容たんぱく質単離を行うため、アビジン-ビオチン法によりたんぱく質を単離に必要なビオチン部位、また水溶性を向上させるために必要なエチレングリコール部位、光反応によるジアジリン環の開環により、共有結合でタンパク質を補足する目的でフォトアフィニティラベルを有するバイオプローブの合成を計画し、その合成を行った。フマギリン部位と、フォトアフィニティラベルを有するビオチン部位との結合反応はSharplessらによって報告されているクリックケミストリーを用いた。すなわち、フマギリンの合成中間体であるフマギロールにアジドを有する側鎖を縮合させ、アルキン部位を有するフォトアフィニティラベルを含むビオチン部位とのCu触媒を用いたカップリング反応によりフマギリンバイオプローブの合成に成功した。