生物活性を有する天然物の実用的合成法の確立と作用機構解明への化学的アプローチ

建立具有生物活性的天然产物的实用合成方法和化学方法阐明作用机制

基本信息

批准号：
04J02798
负责人：
山口潤一郎
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

フマギリン、オバリシンの誘導体及び受容タンパク質単離を目的としたバイオプローブの合成生物活性を有する天然物の作用機構を明らかにすることは生物学的にも非常に意義深い。フマギリン及びオバリシンは最近血管新生阻害作用が見出され生物学的にも注目されている天然物であり、構造的にも興味深い。いくつかの全合成の報告がなされていたが、不斉合成に関しては効率的な方法はほとんど報告されておらず、誘導体の合成及び大量合成可能な手法の確立が強く望まれていた。申請者は、昨年度フマギリン及びその誘導体の効率的で大量合成可能な不斉全合成を達成し、その供給ルートを確立した。そこで、申請者はその合成法を利用し、生物学的研究のため量的供給を行った。また、フマギリンの類縁体である新規天然物RK-95113をフマギリンの合成中間体より1段階で合成することができた。さらに、種々の誘導体を合成し、その構造活性薬理相関研究を現在共同研究として行っている。また、受容たんぱく質単離を行うため、アビジン-ビオチン法によりたんぱく質を単離に必要なビオチン部位、また水溶性を向上させるために必要なエチレングリコール部位、光反応によるジアジリン環の開環により、共有結合でタンパク質を補足する目的でフォトアフィニティラベルを有するバイオプローブの合成を計画し、その合成を行った。フマギリン部位と、フォトアフィニティラベルを有するビオチン部位との結合反応はSharplessらによって報告されているクリックケミストリーを用いた。すなわち、フマギリンの合成中間体であるフマギロールにアジドを有する側鎖を縮合させ、アルキン部位を有するフォトアフィニティラベルを含むビオチン部位とのCu触媒を用いたカップリング反応によりフマギリンバイオプローブの合成に成功した。

阐明旨在分离富马吉林，卵巢素衍生物和受体蛋白质的生物生物活性的天然产物作用机理也非常重要。富马吉林和卵质素是最近发现的天然产物，它们抑制了血管生成，并以生物学术语引起了人们的注意，并且在结构上很有趣。尽管已经有几份关于总合成的报道，但关于不对称合成的有效方法很少，并且人们强烈希望建立允许衍生物和质量合成的方法。去年，申请人在有效的大规模合成中实现了富马吉林及其衍生物的不对称总合成，并为其建立了供应途径。因此，申请人利用合成方法为生物学研究提供定量供应。此外，新型的天然产物RK-95113是富马蛋白的类似物，是从富马吉林的合成中间体中合成的。此外，合成了各种衍生物，并且这些衍生物的结构作用药理相关性目前正在作为一项联合研究。此外，为了隔离受体蛋白，计划了具有光接触标签的生物探针，目的是为了补充通过通过抗生物素蛋白 - 生物素法的共价键来补充蛋白质，以及改善水溶解度所需的乙烯甘油糖位点，并通过光电发作通过光氮氮rine环进行环。进行合成。使用Sharpless等人报道的点击化学，使用了富马素位点和具有光性标签的生物素位点之间的结合反应。也就是说，通过将侧链与叠氮化物凝结到富马吉林合成中间体，并使用含有含有Ankyne as acnyne Ent的光疗法标签的生物素位点将副蛋白合成中间体凝结为富马吉林的合成，从而成功实现了Fumagillin Biopobe的合成。