周産期母児における抗精神病薬治療の適正化のためのファーマコメトリクス

点击翻译按钮获取中文摘要

非定型抗精神病薬リスペリドン、パリペリドン、クエチアピン、ブレクスピプラゾールの4種についてLC-MS/MS法を用いた測定系を構築した。血漿および母乳中濃度について定量限界はいずれも0.25 ng/mLで直線性を確認し、現在、同時測定法および乾燥濾紙血液スポット法への応用について検討中である。ブレクスピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンの3剤を服用していた妊婦の出産前後における血漿中各薬物濃度を測定した結果、ブレクスピプラゾールの血漿中濃度は出産後経時的に上昇し、出産後5日目では出産直後の4倍以上を示した。同時に測定したクエチアピン血漿中濃度も出産後に上昇傾向を示した。リスペリドンは体内で主としてCYP2D6で代謝され、活性代謝物パリペリドンとなり、パリペリドンは主として腎排泄される。本症例では、リスペリドン血漿中濃度は2.4-3.4 ng/mLで検出されたが、出産の影響は顕著でなかった。一方、パリペリドンの血中濃度は出産後経時的に上昇し、出産5日目の値は出産直後の3倍以上の値を示した。妊婦におけるリスペリドンとパリペリドンの生理学的薬物動態モデルを用いた検討の結果、CYP2D6を介したリスペリドン肝固有クリアランスは出産前に比べて妊娠40週で3倍以上上昇し、肝クリアランスとして1.6倍上昇する。また、リスペリドンの肝初回通過効果が上昇し、バイオアベイラビリティとして50%低下するため、リスペリドンから生成されるパリペリドン量は妊娠の影響を受けにくい。一方、パリペリドンの全身クリアランスはGFRの上昇をはじめ種々の妊娠時の変化により2倍程度上昇するため、妊娠時に血漿中濃度はむしろ低下することが示唆された。今後、消失経路が異なる薬剤の妊娠時の薬物動態変動について生理学的薬物動態モデルを用いた検討を行う予定である。