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Research of developing a novel liver-friendly treatment for tuberculosis using natural compounds

使用天然化合物开发新型肝脏友好型结核病治疗方法的研究

基本信息

批准号：
22K06693
负责人：
森茂太郎
金额：
$ 2.58万
依托单位：
National Institute of Infectious Diseases
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06693/
关键词：
天然化合物リファンピシン抗結核菌活性 tanshinones 結核薬物性肝障害

项目摘要

リファンピシンの抗結核菌活性を増強する効果を持つ化合物を同定するため, ３つの天然化合物ライブラリー (合計3,232化合物, 一部重複あり) を用いてスクリーニングを行った。具体的には, 7H9液体培地に天然化合物のみを50μMの終濃度で加えた条件と, 天然化合物とリファンピシン (0.02μg/mL; 最小発育阻止濃度の1/3量) を合わせて加えた条件で結核菌H37Rv株の培養を行い, 抗結核菌活性を示す化合物の探索を行った。その結果, 50μMの濃度でH37Rv株に対して抗結核菌活性を示す天然化合物が406個見出された。一方, 単独 (50μM) では抗結核菌活性を示さなかったが, リファンピシンと併用した場合にH37Rv株に対する抗結核菌活性が認められた化合物を107個同定した。これら107個の化合物は, リファンピシンの抗菌活性を増強していると考えられた。また, 抗結核薬による肝細胞障害を軽減する天然化合物を見出すため, ヒト肝癌由来細胞であるHepG2細胞を用いたスクリーニング系の確立を進めた。さらに, これまでに抗結核菌活性やリファンピシンとの併用効果を明らかにしているtanshinonesの構造類縁体であるTetrahydro tanshinone Iについて抗結核菌活性などの解析を行った。その結果, Tetrahydro tanshinone Iは他のtanshinonesと同様にH37Rv株に加えて, イソニアジド耐性結核菌やリファンピシン耐性結核菌に対しても抗結核菌活性を示すことを明らかにした。また, Tetrahydro tanshinone Iはリファンピシンとの相加効果が認められた。

The anti-tubercular activity of the natural compound was enhanced by the addition of three natural compounds (3,232 compounds in total, one repeat). Specifically, the natural compound was cultured in 7H9 liquid medium at a final concentration of 50μM, and the natural compound was tested at a final concentration of 0.02μg/mL (1/3 of the minimum growth inhibition concentration). As a result, 406 natural compounds were identified at concentrations of 50μM for H37Rv strains showing anti-TB activity. A single compound (50μM) showed anti-tubercular activity against H37Rv strain, and 107 compounds showed anti-tubercular activity against H37Rv strain in combination. The antibacterial activities of 107 compounds were enhanced. Natural compounds have been found to inhibit the development of liver cancer in HepG2 cells. In addition, the analysis of anti-tuberculosis activity of Tetrahydro tanshinone I was carried out in the structural class of tanshinones. As a result, Tetrahydro tanshinone I showed anti-TB activity against other tanshinones and H37Rv strains. The Tetrahydro tanshinone I was born in 1949.