Research of developing a novel liver-friendly treatment for tuberculosis using natural compounds

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リファンピシンの抗結核菌活性を増強する効果を持つ化合物を同定するため, ３つの天然化合物ライブラリー (合計3,232化合物, 一部重複あり) を用いてスクリーニングを行った。具体的には, 7H9液体培地に天然化合物のみを50μMの終濃度で加えた条件と, 天然化合物とリファンピシン (0.02μg/mL; 最小発育阻止濃度の1/3量) を合わせて加えた条件で結核菌H37Rv株の培養を行い, 抗結核菌活性を示す化合物の探索を行った。その結果, 50μMの濃度でH37Rv株に対して抗結核菌活性を示す天然化合物が406個見出された。一方, 単独 (50μM) では抗結核菌活性を示さなかったが, リファンピシンと併用した場合にH37Rv株に対する抗結核菌活性が認められた化合物を107個同定した。これら107個の化合物は, リファンピシンの抗菌活性を増強していると考えられた。また, 抗結核薬による肝細胞障害を軽減する天然化合物を見出すため, ヒト肝癌由来細胞であるHepG2細胞を用いたスクリーニング系の確立を進めた。さらに, これまでに抗結核菌活性やリファンピシンとの併用効果を明らかにしているtanshinonesの構造類縁体であるTetrahydro tanshinone Iについて抗結核菌活性などの解析を行った。その結果, Tetrahydro tanshinone Iは他のtanshinonesと同様にH37Rv株に加えて, イソニアジド耐性結核菌やリファンピシン耐性結核菌に対しても抗結核菌活性を示すことを明らかにした。また, Tetrahydro tanshinone Iはリファンピシンとの相加効果が認められた。