The development of TDM for hypnotic drugs using a micro blood sampling

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メラトニン（MEL）は小児の入眠改善薬として用いられる概日リズム調節ホルモンであり、入眠改善薬の中では唯一の内因性化合物である。内因性化合物の精密定量には、測定対象物を除いたマトリックス（血漿、尿）の準備が必要であるが、準備が困難な場合が多い。また、MELの正常時血中濃度は低く、高感度定量が求められる。そこで、検出器として質量分析装置（MS）を用い、MELの安定同位体標識化合物（MEL-d4）を代替標準として利用した定量系構築を試みた。MEL-d4のMSスペクトルを確認したところ、重水素の転移もしくはプロトン脱離が示唆され、イオン化最適条件ではMELとピーク強度に違いが認められた。従って、MEL検出のCEを調整し、MELおよびMEL-d4のピーク強度を一致させ、検量線を作成することとした。また、別の安定同位標識化合物（MEL-d7）を内部標準として利用することで、マトリックス効果の影響を解消した。サンプルの濃縮操作なしの場合、定量下限は50 pg/mLであった。MELの正常時血中濃度は20 pg/mL以下であり、感度向上が必要であると判断した。オンライン固相抽出による試料濃縮を前処理に追加することで、定量下限は2 pg/mLまで改善した。感度の向上した方法で作成した検量線は、2～500 pg/mLの範囲で直線性を示した。構築した定量系を用いて、MELを服用していない入院患者33名のMEL血中濃度を測定した結果、血中濃度の中央値は7.08 pg/mL (IQR; 3.18-12.67 pg/mL)であり、実臨床でも血中濃度測定は可能であると判断した。順次、処方頻度の高い睡眠改善薬（レンボレキサント、スボレキサント、ラメルテオン、エスゾピクロン）の定量系構築を進めていく。