腎細胞がんの遺伝子変異に着目したプロリン水酸化酵素阻害薬の安全性評価

聚焦基因突变的脯氨酰羟化酶抑制剂在肾细胞癌中的安全性评价

• 批准号: 22K06734
• 负责人: 水野 智博
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06734/
• 关键词: HIF-PHI; VHL; 腎細胞がん; プロリン水酸化酵素阻害薬

2022年度は、①HIF-PH阻害薬（HIF-PHI)がvon Hippel-Lindau（VHL）腫瘍抑制因子変異株の増殖に与える影響、②HIF-PHIが抗がん剤耐性獲得に与える影響を明らかにすることを目標として研究計画を遂行した。VHL腫瘍抑制因子変異株およびVHL腫瘍抑制因子非変異株をBALB-nu/nuマウス（ヌードマウス）へ異種移植し、用量はマウス用に増量したものの、用法は実臨床と同じ設定とし、ロキサデュスタットを週3回0-200 mg/kgにて、経口投与を行った。200mg/kg投与群では、一部の個体が投与開始から21日以内に死亡した。同投与群では、ロキサデュスタットによる毒性が認められた可能性が否定できないため、腫瘍径の比較はコントロール（0mg/kg）,50,100mg/kg投与群間で実施した。ロキサデュスタット投与後の腫瘍径を比較したところ、VHL変異株では、ロキサデュスタット投与による腫瘍増殖が認められなかったものの、VHL非変異株では用量依存的な腫瘍径の増加が認められた。加えて、上記個体群の血中ヘモグロビン値を測定したところ、100mg/kg投与群のみ、コントロール群と比較して、統計学的に有意なヘモグロビン値の上昇が認められた。HIF-PHIが抗がん剤耐性獲得に与える影響を明らかにするため、腫瘍増殖が認められたロキサデュスタット100mg/kg投与群に対し、VEGF受容体阻害薬（アキシチニブ）およびmTOR阻害薬（エベロリムス）を用いた治療実験を行った。アキシチニブ投与群では抗腫瘍効果が認められなかったものの、エベロリムス投与群では、用量依存的な腫瘍増殖抑制効果が認められた。

は, 2022 (1) HIF - PH resistance against 薬 (HIF - PHI) が von Hippel Lindau - (VHL) swollen sores inhibitory factor - different strains に の raised colonization and え る effects, (2) HIF - PHI が が ん tonic patience for に and え る influence を Ming ら か に す る こ と を target と し て research projects を carries out し た. VHL swollen sores inhibitory factor - different strains お よ び VHL swollen sores inhibitory factor non - different strains を BALB - nu/nu マ ウ ス (ヌ ー ド マ ウ ス) へ xenotransplantation し, dosage は マ ウ ス with に raised amount し た も の の, usage は be set with clinical と じ と し, ロ キ サ デ ュ ス タ ッ ト を week 3 to 0-200 mg/kgにて, oral administration and を line った. When 200mg/kg is administered to a group で, a part of a <s:1> individual が, and within 21 days of the onset of に death た た. With the cast and the group of で は, ロ キ サ デ ュ ス タ ッ ト に よ る toxicity が recognize め ら れ た possibility が negative で き な い た め, swollen sores diameter の is は コ ン ト ロ ー ル (0 mg/kg), 50100 mg/kg for で between the group and be applied し た. ロ キ サ デ ュ ス タ ッ ト vote compared with を の swollen sores diameter after し た と こ ろ, VHL - different strains で は, ロ キ サ デ ュ ス タ ッ ト cast with に よ る swollen sores raised colonization が recognize め ら れ な か っ た も の の, VHL non - different strains で は dosage dependent な swollen sores diameter の raised plus が recognition め ら れ た. Add え て, written, the individual group の blood ヘ モ グ ロ ビ ン numerical determination of を し た と こ ろ, cast with 100 mg/kg group の み, コ ン ト ロ ー ル group と compare し て, statistics of に intentionally な ヘ モ グ ロ ビ ン numerical の rise が recognize め ら れ た. HIF - PHI が resistance が ん tonic patience for に and え る influence を Ming ら か に す る た め, swollen sores raised colonization が recognize め ら れ た ロ キ サ デ ュ ス タ ッ ト cast with 100 mg/kg group に し seaborne, let the body resistance on VEGF 薬 (ア キ シ チ ニ ブ) お よ び mTOR resistance against 薬 (エ ベ ロ リ ム ス) を with い た treatment be 験 を line っ た. ア キ シ チ ニ ブ cast with group of で は resistance swollen sores unseen fruit が recognize め ら れ な か っ た も の の, エ ベ ロ リ ム ス cast with group of で は, dosage dependent inhibition of unseen fruit が な swollen sores raised colonization to recognize め ら れ た.