ＧＰＲ４０の腸管－肝臓連関に着目したリピドーム調節解明と糖脂質代謝改善機構の研究

以GPR40肠-肝联动为中心阐明脂质组调控及糖脂代谢改善机制研究

• 批准号: 22K06761
• 负责人: 冨田 努
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06761/
• 关键词: GPR40; 糖尿病; 脂肪酸; 創薬標的

1.PDX-1GPR40Tgラットの解析、全身性GPR40Tg、およびGPR40KOラットとの比較ラットPDX1 BACプロモーター/ヒトGPR40/2Aペプチド-TdTomato Tgラット：ラットPDX-1プロモーター下にヒトGPR40を過剰発現させたTgラットを作成済であり、膵島特異的（腸管にはほとんど発現しない）GPR40の機能亢進状態での表現型を解析する。GPR40Tgラットで、糖負荷／食事負荷時のインスリンなどホルモン分泌調節を検討し、加齢や高脂肪食負荷での変化を解析し、GPR40KOラットと比較する。肝機能の推移を明らかにし、腸内細菌叢の経時的変化を追い、解析する。これらの結果を、すでに作成済みの全身性GPR40Tgラットや、前述のGPR40KOラットでの同様の解析と比較し、GPR40の糖脂質代謝調節での意義を解明する。2.国立循環器病研究センター（国循）バイオバンクに保管のヒト試料を用いた検討糖脂質代謝を含む豊富な臨床情報を有する国循バイオバンクに保管のヒトゲノムDNA試料を用いてGPR40のゲノムを解析し、糖脂質代謝との相関を検討する。特に、分担の坂田はオミクス解析を専門としており、より詳細なリピドーム解析を行う。関連のソフトウェアを購入し、解析準備を行った。3.GPR40アゴニスト（TAK-875）を用いた腸管内分泌細胞など培養系の実験これらの実験で難渋したときの可能性を考え、培養系でも解析を行う。TAK-875は武田薬品工業によって開発されたGPR40特異的アゴニストで市販されている。これを用いて、MIN-6（膵β細胞）、αTC（膵α細胞）、STC-1（腸管インクレチン分泌細胞）、3T3L1（脂肪細胞）などの細胞培養系にて、経時的に分泌（膵島・腸管内分泌細胞）または脂肪分解・合成（脂肪細胞）に関与する遺伝子の発現の変化などを検討する。

1. Analysis of PDX-1 GPR 40Tg profile, comparison of systemic GPR40Tg profile and GPR40KO profile, analysis of phenotype of GPR 40 hyperfunctional state under PDX-1 BAC profile and GPR40/2A profile. GPR40Tg shift, glucose load/food load change, secretion regulation analysis, and GPR40KO shift comparison. The progression of liver function can be clearly understood, and the temporal changes of intestinal bacterial flora can be tracked and analyzed. These results were used to establish the systemic GPR40 Tg profile of the GPR40, analyze and compare the similarities between the GPR40 Tg profiles described above, and clarify the significance of GPR40 in regulating glucose and lipid metabolism. 2. The National Circulatory Disease Research Institute (NCRI) maintains a database of DNA samples for use in the analysis of GPR40 and the correlation between glucose and lipid metabolism. Special, share and share of the field to the analysis of the door, the detailed analysis of the line Related software is available for purchase and analysis. 3. GPR40 (TAK-875) was used to investigate the possibility of using intestinal endocrine cells in culture systems. TAK-875 was developed by Takeda Pharmaceutical Industries for GPR40-specific marketing. This paper discusses the relationship between the development of lipid metabolism and lipid synthesis (adipocytes) in cell culture systems such as MIN-6 (β cells), αTC (α cells), STC-1 (intestinal endocrine cells), 3T3L1 (adipocytes), and the secretion of lipid during normal time (intestinal endocrine cells).