尿細管のプロトン／脂溶性カチオン対向輸送系の分子実体と生理的意義

肾小管质子/脂溶性阳离子逆向转运系统的分子实体及其生理意义

• 批准号: 22K06764
• 负责人: 橋本 征也
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06764/
• 关键词: キニジン; ビソプロロール; 尿細管分泌; プロトン/脂溶性カチオン対向輸送系; 腎尿細管

申請者は、イヌ腎上皮由来MDCK細胞において、脂溶性カチオンであるキニジンがプロトンとの対向輸送によって取り込まれ、また排出方向にも輸送されることを2016年に世界に先駆けて報告した。この脂溶性カチオンの尿細管細胞における細胞輸送は、脂溶性カチオンによって特異的に阻害を受けるものの、水溶性カチオンによって阻害を受けないことから、水溶性カチオンに対する側底膜のOCTや冊子縁膜のMATEとは異なる輸送系によって媒介されると考えられた。その後申請者は、キニジンやビソプロロールが、ブタ腎上皮LLC-PK1細胞の惻底膜に比べ冊子縁膜において、プロトン／脂溶性カチオン対向輸送系によって強く認識されるという結果、およびビソプロロールのラットにおける尿細管の分泌が尿のpHによって顕著に影響を受けるとの知見を得た。さらにこのプロトン／脂溶性カチオン対向輸送系は、ヒト腎上皮由来のHEK293細胞にも発現していることを明らかにするとともに、基質認識性を検討した結果、脂溶性カチオンの脂溶性（logD値）と極性表面積（PSP値）に相関することを明らかにした。上記の知見から申請者は、プロトン／脂溶性カチオン対向輸送系の分子実体は、タンパク質であるトランスポーターでは無く、腎上皮細胞の冊子縁膜に多く存在する酸性リン脂質が少なくとも一部関わっていると考えた。しかし、ホスファチジルセリンを含むホスファチジルコリンのリポソームでは、脂溶性カチオンの取り込みに、極性表面積（PSP値）に有意な相関が認められなかった。そこで、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンに加え、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、コレステロールを添加した５成分系によるリポソームを作成したところ、基質認識性は脂溶性カチオンの脂溶性（logD値）のみならず極性表面積（PSP値）に相関することが明らかとなった。

Applicants は, イ ヌ renal epithelial origin MDCK cells に お い て, fat-soluble カ チ オ ン で あ る キ ニ ジ ン が プ ロ ト ン と の polices to conveying に よ っ て in り 込 ま れ, ま た discharge direction に も conveying さ れ る こ と を に 2016 world に 駆 first け て report し た. こ の fat-soluble カ チ オ ン の urine tubule cells に お け る cells conveying は, fat-soluble カ チ オ ン に よ っ て specific に resistance against を by け る も の の, water-soluble カ チ オ ン に よ っ て resistance against を by け な い こ と か ら, water-soluble カ チ オ ン に す seaborne る side bottom の OCT や book try membrane の MATE と は different な る conveying system に よ っ て medium さ れ る と exam Youdaoplaceholder0. そ の は applicants, after キ ニ ジ ン や ビ ソ プ ロ ロ ー ル が, ブ タ renal epithelial LLC - railway cells の is extremely basilar membrane に than べ book try membrane に お い て, プ ロ ト ン / fat-soluble カ チ オ ン polices to transport department に よ っ て strong く know さ れ る と い う results, お よ び ビ ソ プ ロ ロ ー ル の ラ ッ ト に お け る urine tube の secretion が の pH に よ っ て 顕 The author に influences を and is influenced by けると and <s:1> views を and た. さ ら に こ の プ ロ ト ン / fat-soluble カ チ オ ン polices to transport department は, ヒ ト renal epithelial origin の HEK293 cells に も 発 now し て い る こ と を Ming ら か に す る と と も に, substrate recognition を beg し 検 た results, fat-soluble カ チ オ ン の fat-soluble (logD numerical) と polar surface area (PSP) numerical に phase masato す る こ と を Ming ら か に し た. Written の knowledge か ら applicants は, プ ロ ト ン / fat-soluble カ チ オ ン polices to transport department be body は の molecules, タ ン パ ク qualitative で あ る ト ラ ン ス ポ ー タ ー で は く, renal epithelial cells の book try membrane に す more く る acid リ ン lipid が less な く と も a masato わ っ て い る と exam え た. し か し, ホ ス フ ァ チ ジ ル セ リ ン を containing む ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン の リ ポ ソ ー ム で は, fat-soluble カ チ オ ン の take り 込 み に, polar surface area (PSP) numerical に intentionally な phase masato が recognize め ら れ な か っ た. そ こ で, ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン, ホ ス フ ァ チ ジ ル セ リ ン に え, ホ ス フ ァ チ ジ ル エ タ ノ ー ル ア ミ ン, ス フ ィ ン ゴ ミ エ リ ン, コ レ ス テ ロ ー ル を add し た 5 ingredients に よ る リ ポ ソ ー ム を made し た と こ ろ, substrate recognition は fat-soluble カ チ オ ン の fat-soluble (logD numerical) の み な ら ず polarity table Area (PSP value) に phase relationship する とが Ming ら となった となった.