Development of a drug metabolism capacity and interaction evaluation system for the elderly with sarcopenia and avoidance of adverse drug reaction risks.

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核内レセプターPXR及びCARは、肝臓・小腸に高発現し、薬物・異物代謝を制御する核内レセプターである。PXR及びCARは、肝臓における薬物代謝酵素の発現調節の中心的役割を担い、生体異物センサーとも呼ばれる。我々はこれまでの研究でPXR及びCARの分子生物学的な解明に加え、疾患・病態における重要性に着目し、非アルコール性脂肪性肝炎や炎症性腸疾患、胆管癌などの消化器・肝臓疾患における意義を解明してきた。高齢者の薬物代謝においてもPXRおよびCARは中心的な役割を果たしていると考えられるが、高齢者におけるその活性などには不明な点も多い。加齢・サルコペニアでは薬物代謝能力が低下し、種々の副作用や薬物性肝障害の発症リスクが高まるが、その詳細には不明な点も多い。本研究では加齢・サルコペニアにともなう薬物代謝能の変化・薬物相互作用を、臨床的・分子生物学的に明らかにしたい。近年、超高齢化が進んでおり、種々の疾患を有し多種の薬剤や毒性の高い抗悪性腫瘍薬を投与される高齢者も増加している。このような環境では薬物性肝障害や副作用発現リスクは高いと考えられる。核内レセプターPXR・CARと末梢血浮遊上皮細胞を用いて、高齢者の薬物代謝能を評価するシステムを構築し、薬物相互作用による高齢者の副作用発現・薬物性肝障害のリスクを予測する。本研究では、単なる暦年齢だけでなく、高齢者個々の状態に応じた薬物代謝能を評価し、高齢者特有の薬物相互作用の問題点も勘案して臨床応用出来る薬物代謝能評価システムを構築することを目的とする。同時に、肝臓の薬物代謝能の観点から、個々の老化の程度を評価するシステムを構築することを目的としている。ノックアウトマウスの繁殖状況が思わしくなく、現在老齢マウスを育成中である。