もやもや病における細胞・組織障害のメカニズム解明

阐明烟雾病细胞和组织损伤的机制

• 批准号: 22K06819
• 负责人: 折井 みなみ
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06819/
• 关键词: もやもや病; ミステリン; RNF213; 脂肪滴

内頸動脈終末部の閉塞を起点として脳梗塞および脳出血を生じるもやもや病は、日中韓の東アジア圏の小児に多く見られる原因不明の脳血管疾患である。もやもや病の原因遺伝子産物であるミステリン（別名RNF213）はダイニン型AAA+ ATPアーゼカセットとRING finger型およびRZ/ZF2型ユビキチンリガーゼドメインを持つ巨大なタンパク質であり、細胞内の脂質貯蔵場所である脂肪滴に局在してTAG分解酵素であるATGLを脂肪滴上から排除することによって、脂肪滴の安定化にはたらく。一方で白人もやもや病患者において発見されたユビキチンリガーゼドメイン内に変異を持つ患者変異型ミステリンは、脂肪滴から乖離して細胞内に凝集様の構造を形成する。今年度、ミステリンの脂肪滴からの乖離とそれによる代謝障害、および凝集様構造を形成しその下流で細胞を障害するメカニズムについて検証を進めた。これまでミステリンの正しい脂肪滴局在にはATPアーゼ活性とユビキチンリガーゼ活性の両方が重要であることを見出していたが、さらに詳細にこれら活性が相互に制御的にはたらくこと、それにより分子内酵素活性カスケードを構成し、自己の挙動を精密に制御している可能性を見出した。ミステリンの正しい局在はこのような自己制御メカニズムにより担保されており、その破綻によって正しい局在を失ったミステリンが細胞内の特定の区画において凝集様構造を形成し、残存の活性により下流の細胞障害を惹起すると考えられた。本現象について現在さらに分子・細胞・個体レベルでの解明を進めている。

引起脑梗塞和脑出血的Moyamoya病是一种未知原因的脑血管疾病，在东亚，中国和韩国的儿童中很常见。 Mysterin（也称为RNF213），Moyamoya病的基因产物，是一种具有动力蛋白型AAA+ AAA+ ATPase Cassette的巨型蛋白位置在细胞内，并从脂质液滴中排除ATGL，降解酶。另一方面，在高加索莫亚马亚氏病中发现的泛素连接酶结构域中有突变的患者神秘，偏离了脂质液滴，并形成了细胞内的聚集样结构。今年，我们研究了神秘滴落与脂质滴和由此产生的代谢性疾病的机制，以及它们下游的聚集样结构和细胞损伤的形成。到目前为止，已经发现ATPase活性和泛素连接酶的活性对于正确的脂质液滴定位至关重要，但是更详细地发现，这些活动以调节方式相互起作用，从而形成了分子内酶活性级联的级联，并准确控制其自身的行为。这种自我调节机制可以保证神秘的正确定位，并认为由于其失败而失去了正确的本地化，形成了细胞内特定隔室中的类似聚合的结构，从而导致下游细胞损害其剩余活性。我们目前正在努力在分子，细胞和个体水平上进一步阐明这种现象。