もやもや病における細胞・組織障害のメカニズム解明

内頸動脈終末部の閉塞を起点として脳梗塞および脳出血を生じるもやもや病は、日中韓の東アジア圏の小児に多く見られる原因不明の脳血管疾患である。もやもや病の原因遺伝子産物であるミステリン（別名RNF213）はダイニン型AAA+ ATPアーゼカセットとRING finger型およびRZ/ZF2型ユビキチンリガーゼドメインを持つ巨大なタンパク質であり、細胞内の脂質貯蔵場所である脂肪滴に局在してTAG分解酵素であるATGLを脂肪滴上から排除することによって、脂肪滴の安定化にはたらく。一方で白人もやもや病患者において発見されたユビキチンリガーゼドメイン内に変異を持つ患者変異型ミステリンは、脂肪滴から乖離して細胞内に凝集様の構造を形成する。今年度、ミステリンの脂肪滴からの乖離とそれによる代謝障害、および凝集様構造を形成しその下流で細胞を障害するメカニズムについて検証を進めた。これまでミステリンの正しい脂肪滴局在にはATPアーゼ活性とユビキチンリガーゼ活性の両方が重要であることを見出していたが、さらに詳細にこれら活性が相互に制御的にはたらくこと、それにより分子内酵素活性カスケードを構成し、自己の挙動を精密に制御している可能性を見出した。ミステリンの正しい局在はこのような自己制御メカニズムにより担保されており、その破綻によって正しい局在を失ったミステリンが細胞内の特定の区画において凝集様構造を形成し、残存の活性により下流の細胞障害を惹起すると考えられた。本現象について現在さらに分子・細胞・個体レベルでの解明を進めている。

内頸動脈終末部の閉塞を起点として脳梗塞および脳出血を生じるもやもや病は、日中韓の東アジア圏の小児に多く見られる原因不明の脳血管疾患である。もやもや病の原因遺伝子産物であるミステリン（別名RNF213）はダイニン型AAA+ ATPアーゼカセットとRING finger型およびRZ/ZF2型ユビキチンリガーゼドメインを持つ巨大なタンパク質であり、細胞内の脂質貯蔵場所である脂肪滴に局在してTAG分解酵素であるATGLを脂肪滴上から排除することによって、脂肪滴の安定化にはたらく。一方で白人もやもや病患者において発見されたユビキチンリガーゼドメイン内に変異を持つ患者変異型ミステリンは、脂肪滴から乖離して細胞内に凝集様の構造を形成する。今年度、ミステリンの脂肪滴からの乖離とそれによる代謝障害、および凝集様構造を形成しその下流で細胞を障害するメカニズムについて検証を進めた。これまでミステリンの正しい脂肪滴局在にはATPアーゼ活性とユビキチンリガーゼ活性の両方が重要であることを見出していたが、さらに詳細にこれら活性が相互に制御的にはたらくこと、それにより分子内酵素活性カスケードを構成し、自己の挙動を精密に制御している可能性を見出した。ミステリンの正しい局在はこのような自己制御メカニズムにより担保されており、その破綻によって正しい局在を失ったミステリンが細胞内の特定の区画において凝集様構造を形成し、残存の活性により下流の細胞障害を惹起すると考えられた。本現象について現在さらに分子・細胞・個体レベルでの解明を進めている。