視床下部髄鞘異常による肥満でのレプチン抵抗性発症の機序と肥満病態への寄与の解明

阐明下丘脑髓磷脂异常引起的肥胖中瘦素抵抗的机制及其对肥胖病理学的贡献

• 批准号: 22K06860
• 负责人: 市原 克則
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06860/
• 关键词: 肥満; レプチン; 視床下部; 髄鞘

肥満および糖尿病患者は増加の一途を辿っている。肥満・糖尿病病態の基盤として、摂食の抑制・エネルギー代謝消費の増加に関与するホルモンであるインスリン・レプチンの、代謝・内分泌の中枢である脳内部位視床下部での作用不全（インスリン抵抗性、レプチン抵抗性）と、それに伴う末梢インスリン標的組織でのインスリン抵抗性が存在する。申請者はこれまでに、視床下部のニューロンにおけるインスリンおよびレプチンシグナルが食欲を制御する機構について、インスリンシグナルの抑制因子に注目して報告してきた。また、ニューロンの周囲にはニューロンの正常な機能をサポートするグリア細胞が多数存在している。グリア細胞の中でも髄鞘形成細胞であるシュワン細胞およびオリゴデンドロサイトは跳躍伝導の様な神経構造的なサポートだけでなく、神経細胞への栄養やホルモンなどの機能的なサポートもおこなっている。糖尿病患者において、末梢神経での神経軸索の変性に加え、髄鞘形成細胞であるシュワン細胞の機能異常やアポトーシスが報告されており、末梢神経系での髄鞘の変化は糖尿病の3大合併症の1つである糖尿病性神経障害の病態の一部と考えられる。しかし一方、中枢神経系での髄鞘異常が肥満・糖尿病病態基盤と考えられるインスリン・レプチン抵抗性に関与するか、またその機序は未解明である。そこで、中枢神経系での髄鞘異常がレプチン抵抗性に関与するかを解明するために、実験動物を用いて脱髄を誘導し、中枢神経性のレプチン作用を評価した。例数が不十分であるものの、薬剤誘導性脱髄モデルマウスにおいて、レプチン抵抗性の可能性を示唆する予備的な知見を得た。

肥胖和糖尿病患者的数量正在稳步增加。肥胖和糖尿病病理学的基础是胰岛素和瘦素的不足，这是一种抑制喂养和增加能量代谢消耗的激素，在下丘脑（胰岛素抵抗，耐瘦素抗性），这是代谢和内分泌的中心，以及相关的胰岛素胰岛素胰岛素内的抗胰岛素耐药性。申请人先前已经报道了胰岛素和瘦素信号调节下丘脑神经元中食欲的机制，重点是胰岛素信号传导的抑制剂。另外，神经元周围有许多神经胶质细胞支持神经元的正常功能。在神经胶质细胞中，schwann细胞和少突胶质细胞是髓鞘的细胞，不仅提供了神经结构支持，例如跳跃传导，而且还提供了功能支持，例如营养和神经元的激素。除外周神经中神经轴突的变性外，糖尿病患者的髓磷脂形成细胞功能障碍和凋亡的功能障碍和凋亡，以及外周神经系统中髓鞘形成的变化被认为是糖尿病神经疗法病理学的一部分。然而，该机制尚不清楚中枢神经系统中的髓鞘异常是否参与胰岛素 - 由胰岛素抵抗，这被认为是肥胖和糖尿病病理学的基础。因此，为了阐明中枢神经系统中的髓鞘异常是否参与瘦素耐药性，使用实验动物来诱导脱髓鞘并评估中枢神经系统瘦素作用。尽管病例的数量不足，但初步发现表明在药物诱导的脱髓鞘模型小鼠中可能会抗瘦素耐药性。