視床下部髄鞘異常による肥満でのレプチン抵抗性発症の機序と肥満病態への寄与の解明

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肥満および糖尿病患者は増加の一途を辿っている。肥満・糖尿病病態の基盤として、摂食の抑制・エネルギー代謝消費の増加に関与するホルモンであるインスリン・レプチンの、代謝・内分泌の中枢である脳内部位視床下部での作用不全（インスリン抵抗性、レプチン抵抗性）と、それに伴う末梢インスリン標的組織でのインスリン抵抗性が存在する。申請者はこれまでに、視床下部のニューロンにおけるインスリンおよびレプチンシグナルが食欲を制御する機構について、インスリンシグナルの抑制因子に注目して報告してきた。また、ニューロンの周囲にはニューロンの正常な機能をサポートするグリア細胞が多数存在している。グリア細胞の中でも髄鞘形成細胞であるシュワン細胞およびオリゴデンドロサイトは跳躍伝導の様な神経構造的なサポートだけでなく、神経細胞への栄養やホルモンなどの機能的なサポートもおこなっている。糖尿病患者において、末梢神経での神経軸索の変性に加え、髄鞘形成細胞であるシュワン細胞の機能異常やアポトーシスが報告されており、末梢神経系での髄鞘の変化は糖尿病の3大合併症の1つである糖尿病性神経障害の病態の一部と考えられる。しかし一方、中枢神経系での髄鞘異常が肥満・糖尿病病態基盤と考えられるインスリン・レプチン抵抗性に関与するか、またその機序は未解明である。そこで、中枢神経系での髄鞘異常がレプチン抵抗性に関与するかを解明するために、実験動物を用いて脱髄を誘導し、中枢神経性のレプチン作用を評価した。例数が不十分であるものの、薬剤誘導性脱髄モデルマウスにおいて、レプチン抵抗性の可能性を示唆する予備的な知見を得た。