新しく同定したα-シヌクレイン翻訳後修飾によるパーキンソン病発症メカニズムの解明

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パーキンソン病は中脳黒質などのドーパミン作動性ニューロンに神経変性を起こす疾患で、α-synuclein (αSyn)が凝集塊を形成することが原因とされている。しかしながら、脳全体のニューロンに発現するαSynがなぜドーパミン作動性神経により強い毒性を示すのかこれまで謎に包まれてきた。最近、我々は中脳黒質に特異的に発現するドーパミン合成酵素チロシンヒドロキシラーゼ(TH)が、αSynの136番目チロシンをDOPAに変換することを報告した。このDOPA化αSynは、αSynを過剰発現した培養細胞やマウス中脳黒質ニューロンで検出され、毒性の高いオリゴマーの形成を促進することが明らかになった。そこで本研究は、DOPA化αSynがパーキンソン病におけるドーパミン作動性ニューロン選択的な神経変性を誘発する原因であるかどうかを明らかにすることを目的とした。当該年度では、(1)DOPA化αSynの細胞内局在制御と(2)マウス脳における毒性の解析および(3)パーキンソン患者脳のDOPA化αSynの検出試験を進めた。(1)では、DOPA化を受けないαSynとしてチロシン136をアラニンに置換した変異体（Y136A）を用い、マウス交感神経初代培養における軸索輸送を解析した。その結果、DOPA化を受けたαSynは順行性・逆行性輸送ともに速度が低下し、局在制御を正しく受けず細胞内への蓄積効果が高いことが示唆された。次に、(2)ではin vitroで形成したDOPA化αSynオリゴマーをマウスに投与するため、中脳黒質への注入方法確立とサンプル濃度の条件検討を行ない、投与を開始した。さらに(3)では、パーキンソン病検体のDOPA化αSyn免疫染色を京都大学との共同研究で行ったところ、中脳黒質ニューロンの軸索終末に集積し、疾患群で有意に増加していることが明らかとなった。