新しく同定したα-シヌクレイン翻訳後修飾によるパーキンソン病発症メカニズムの解明

通过新发现的α-突触核蛋白翻译后修饰阐明帕金森病发病机制

基本信息

  • 批准号:
    22K06887
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

パーキンソン病は中脳黒質などのドーパミン作動性ニューロンに神経変性を起こす疾患で、α-synuclein (αSyn)が凝集塊を形成することが原因とされている。しかしながら、脳全体のニューロンに発現するαSynがなぜドーパミン作動性神経により強い毒性を示すのかこれまで謎に包まれてきた。最近、我々は中脳黒質に特異的に発現するドーパミン合成酵素チロシンヒドロキシラーゼ(TH)が、αSynの136番目チロシンをDOPAに変換することを報告した。このDOPA化αSynは、αSynを過剰発現した培養細胞やマウス中脳黒質ニューロンで検出され、毒性の高いオリゴマーの形成を促進することが明らかになった。そこで本研究は、DOPA化αSynがパーキンソン病におけるドーパミン作動性ニューロン選択的な神経変性を誘発する原因であるかどうかを明らかにすることを目的とした。当該年度では、(1)DOPA化αSynの細胞内局在制御と(2)マウス脳における毒性の解析および(3)パーキンソン患者脳のDOPA化αSynの検出試験を進めた。(1)では、DOPA化を受けないαSynとしてチロシン136をアラニンに置換した変異体(Y136A)を用い、マウス交感神経初代培養における軸索輸送を解析した。その結果、DOPA化を受けたαSynは順行性・逆行性輸送ともに速度が低下し、局在制御を正しく受けず細胞内への蓄積効果が高いことが示唆された。次に、(2)ではin vitroで形成したDOPA化αSynオリゴマーをマウスに投与するため、中脳黒質への注入方法確立とサンプル濃度の条件検討を行ない、投与を開始した。さらに(3)では、パーキンソン病検体のDOPA化αSyn免疫染色を京都大学との共同研究で行ったところ、中脳黒質ニューロンの軸索終末に集積し、疾患群で有意に増加していることが明らかとなった。
パ ー キ ン ソ ン disease は 脳 in black mass な ど の ド ー パ ミ ン actuation sex ニ ュ ー ロ ン に 経 god - sexual を こ で す disease, alpha synuclein (alpha Syn) が agglutination を shape す る こ と が reason と さ れ て い る. し か し な が ら, 脳 all の ニ ュ ー ロ ン に 発 now す る alpha Syn が な ぜ ド ー パ ミ ン actuation sex god 経 に よ り を and shown strong い toxicity す の か こ れ ま で mystery に package ま れ て き た. Recently, I 々 は に 脳 black in specific に 発 now す る ド ー パ ミ ン synthetic enzyme チ ロ シ ン ヒ ド ロ キ シ ラ ー ゼ が (TH), alpha Syn の 136's mesh チ ロ シ ン を DOPA に variations in す る こ と を report し た. こ の DOPA alpha Syn は, alpha Syn を before turning 発 now し た culture cell や マ ウ ス 脳 in black mass ニ ュ ー ロ ン で 検 out さ れ, high toxicity の い オ リ ゴ マ ー の form を promote す る こ と が Ming ら か に な っ た. そ こ で は this study, DOPA alpha Syn が パ ー キ ン ソ ン disease に お け る ド ー パ ミ ン actuation sex ニ ュ ー ロ ン sentaku な 経 god - sex を 発 lure す る reason で あ る か ど う か を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. When the annual で は, (1) DOPA alpha Syn bureau in the system of imperial と の cell (2) マ ウ ス 脳 に お け る toxicity の parsing お よ び (3) パ ー キ ン ソ ン patients 脳 の DOPA the alpha Syn の 検 out test を into め た. (1) で は, DOPA を by け な い alpha Syn と し て チ ロ シ ン 136 を ア ラ ニ ン に replacement し た - variants (Y136A) を い, マ ウ ス sympathetic god 経 original culture に お け る axonal transport を parsing し た. そ の results, DOPA を by け た alpha Syn は anterograde retrograde, conveying と も に low speed が し, bureau is in the system of imperial を し く by け ず intracellular へ の accumulation unseen high が い こ と が in stopping さ れ た. に, (2) で は in vitro で form し た DOPA change alpha Syn オ リ ゴ マ ー を マ ウ ス に cast with す る た め, 脳 in black mass へ の injection method to establish と サ ン プ 検 の ル concentration conditions for line を な い, cast and を し た. さ ら に (3) で は, パ ー キ ン ソ ン disease 検 body の DOPA the alpha Syn immune dyeing を Kyoto university と の joint research line で っ た と こ ろ, 脳 in black mass ニ ュ ー ロ ン の axon terminal に し deposition, disorders of で intentionally に raised plus し て い る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

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ドーパミン作動性ニューロンに発現するチロシンヒドロキシラーゼは、αシヌクレインを翻訳後修飾してオリゴマーの形成を促進する
多巴胺能神经元中表达的酪氨酸羟化酶翻译后修饰α-突触核蛋白以促进寡聚体形成
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    松本早紀子;金明月;綾木孝;山門穂高;田口智之;十川夏子;今野歩;平井宏和;高橋良輔;高尾敏文;広常真治
  • 通讯作者:
    広常真治
チロシンヒドロキシラーゼによるαシヌクレインの翻訳後修飾の同定とパーキンソン病発症メカニズムの解明
酪氨酸羟化酶对α-突触核蛋白翻译后修饰的鉴定及帕金森病发病机制的阐明
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    松本早紀子;金明月;綾木孝;山門穂高;田口智之;十川夏子;今野歩;平井宏和;高橋良輔;高尾敏文;広常真治
  • 通讯作者:
    広常真治
Functional cooperation of α-synuclein and tau is essential for proper corticogenesis.
α-突触核蛋白和 tau 蛋白的功能合作对于正常的皮质生成至关重要。
  • DOI:
    10.1523/jneurosci.0396-22.2022
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    2.Wang S.;Fu Y.;Miyata T.;Matsumoto S.;Shinoda T.;Itoh K.;Harada A.;Hirotsune S. and Jin M.
  • 通讯作者:
    Hirotsune S. and Jin M.
DOPAnization of tyrosine in α-synuclein by tyrosine hydroxylase leads to the formation of oligomers.
  • DOI:
    10.1038/s41467-022-34555-4
  • 发表时间:
    2022-11-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Jin M;Matsumoto S;Ayaki T;Yamakado H;Taguchi T;Togawa N;Konno A;Hirai H;Nakajima H;Komai S;Ishida R;Chiba S;Takahashi R;Takao T;Hirotsune S
  • 通讯作者:
    Hirotsune S
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  • 通讯作者:
    広常 真治

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    2020
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    $ 2.58万
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