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GGCTとxCTのダブル阻害によりフェロトーシスを増強する全く新しいがん治療戦略

一种全新的癌症治疗策略，通过GGCT和xCT双重抑制来增强铁死亡

基本信息

批准号：
22K06756
负责人：
飯居宏美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06756/
关键词：
フェロトーシス GGCT xCT阻害剤フェロト―シス xCT 抗腫瘍効果がんの代謝

项目摘要

初年度は、GGCT阻害剤pro-GAとxCT阻害剤の併用によるがん細胞に対するフェロトーシス細胞死誘導増強の実証を目的に研究を進めた。まず、GGCT遺伝子増幅とxCTの高発現が報告されている膠芽腫に着目し、４種類のヒト膠芽腫細胞株A172、U87MG、U251、T98細胞に、独自のGGCT阻害剤pro-GAを作用させ、増殖抑制効果を検討した。また、それぞれの細胞株におけるGGCTの発現量を比較したところ、いずれの細胞においてもヒトの正常アストロサイト細胞に比しGGCTの高い発現とpro-GAによる増殖抑制効果が見られた。また、マウス膠芽腫モデルから樹立した３種類の膠芽腫幹細胞株におけるGGCT発現量とpro-GA処理による増殖抑制効果も検討した。いずれの細胞でも同様に、GGCTの高発現とpro-GA処理による増殖抑制効果が見られた。さらに、その中でもGGCTの発現とpro-GAによる細胞増殖抑制効果が高いマウス膠芽腫幹細胞とU87MG細胞にpro-GAとxCT阻害剤であるerastinを処理し増殖抑制効果を検討したところ、統計学的有意な相乗効果を確認した。また、それらの増殖抑制効果はフェロトーシス阻害剤であるFerrostatinにより有意に回復した。そこで、さらに、pro-GAによりフェロトーシスが誘起されるか、またerastinとの併用でフェロトーシスが増強されるかについて、酸化型多価不飽和脂肪酸の生成について、フローサイトメトリー法を用いて解析したところ、proGAとerastin処理により有意に酸化型多価不飽和脂肪酸が増加し、２剤の併用によりさらなる増加が確認された。以上の実験結果を通して、pro-GAによる細胞死とerastinによる細胞死機構には、フェロトーシス細胞死の誘導が関与しているという、本研究課題における仮説について検証し、意義深い結果を得た。

In the beginning of this year, the research on the combination of GGCT inhibitor pro-GA and xCT inhibitor was carried out. In this paper, we report the effect of GGCT inhibitor pro-GA on growth inhibition of four kinds of glioma cell lines A172, U87MG, U251 and T98. Compared with GGCT, the expression of GGCT in normal cells was higher and the growth inhibition effect was higher. 3 types of GMS were established. The growth inhibition effect of GGCT production and pro-GA treatment was investigated. The growth inhibition effect of GGCT and pro-GA treatment was observed. In addition, the growth inhibition effect of GGCT and pro-GA on U87MG cells was determined statistically. The growth inhibition effect of the fertilizer is intentionally restored. Pro-GA analysis of acid polyunsaturated fatty acid production confirmed the increase in acid polyunsaturated fatty acid production and the increase in acid polyunsaturated fatty acid production confirmed the increase in acid polyunsaturated fatty acid production. The above results are related to cell death and erastin, and the results of this study are meaningful.