GGCTとxCTのダブル阻害によりフェロトーシスを増強する全く新しいがん治療戦略

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初年度は、GGCT阻害剤pro-GAとxCT阻害剤の併用によるがん細胞に対するフェロトーシス細胞死誘導増強の実証を目的に研究を進めた。まず、GGCT遺伝子増幅とxCTの高発現が報告されている膠芽腫に着目し、４種類のヒト膠芽腫細胞株A172、U87MG、U251、T98細胞に、独自のGGCT阻害剤pro-GAを作用させ、増殖抑制効果を検討した。また、それぞれの細胞株におけるGGCTの発現量を比較したところ、いずれの細胞においてもヒトの正常アストロサイト細胞に比しGGCTの高い発現とpro-GAによる増殖抑制効果が見られた。また、マウス膠芽腫モデルから樹立した３種類の膠芽腫幹細胞株におけるGGCT発現量とpro-GA処理による増殖抑制効果も検討した。いずれの細胞でも同様に、GGCTの高発現とpro-GA処理による増殖抑制効果が見られた。さらに、その中でもGGCTの発現とpro-GAによる細胞増殖抑制効果が高いマウス膠芽腫幹細胞とU87MG細胞にpro-GAとxCT阻害剤であるerastinを処理し増殖抑制効果を検討したところ、統計学的有意な相乗効果を確認した。また、それらの増殖抑制効果はフェロトーシス阻害剤であるFerrostatinにより有意に回復した。そこで、さらに、pro-GAによりフェロトーシスが誘起されるか、またerastinとの併用でフェロトーシスが増強されるかについて、酸化型多価不飽和脂肪酸の生成について、フローサイトメトリー法を用いて解析したところ、proGAとerastin処理により有意に酸化型多価不飽和脂肪酸が増加し、２剤の併用によりさらなる増加が確認された。以上の実験結果を通して、pro-GAによる細胞死とerastinによる細胞死機構には、フェロトーシス細胞死の誘導が関与しているという、本研究課題における仮説について検証し、意義深い結果を得た。