肝臓の組織構築におけるNrf2の新たな機能

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Keap1-Nrf2システムは、酸化ストレスや毒物により活性化して、抗酸化酵素や解毒代謝酵素をコードする遺伝子の発現を亢進する生体防御機構である。Keap1やNrf2の遺伝子変異によってNrf2の活性制御メカニズムが破綻したがん細胞は、過剰にNrf2が活性化して細胞増殖を促進することが報告されている。それ故に、新たに遺伝子改変ラットを用いて、Nrf2の異常な活性化が引き起こす生体反応を明らかににすることを目的とした。・ Keap1欠失ラットにおけるNrf2活性化と肝臓の組織構築野生型（K2）、Keap1ヘテロ欠失（K1）およびKeap1欠失（K0）ラットを作出した。K0ラットは生後０日齢で死亡し、肝臓の表現型が顕在化した。これには、肝臓の発生過程におけるNrf2の過剰な活性化が影響したと考えられた。そこで、Keap1欠失によるNrf2依存性を調べるため、さらに、Keap1::Nrf2ヘテロ欠失（K0N1）とKeap1::Nrf2二重欠失（K0N0）ラットを作出した。K0N1ラットでは生後致死が半数程度回避でき、K0N0ラットはK2ラットと同様に正常に生育した。0日齢の5つの遺伝子型ラットを用いて、血液生化学検査を行ったところ、K0ラットではビリルビンの上昇がみられ、黄疸の症状と一致した。また、ビリルビンの上昇やK0N1およびK0N0ラットでは軽減した。そこで、Nrf2の活性化と代表的なNrf2標的遺伝子の発現を調べ、Nrf2の活性化を検証した。K0ラットではNrf2の核蓄積がみられ、Nrf2標的遺伝子の発現も上昇したが、K0N1および　K0N0ラットでは減少した。以上より、Keap1欠失によるNrf2の活性化が致死の原因であり、肝臓に黄疸の症状を呈した。