The role of HPV E1 in regulating the NRF2-KEAP1 pathway

HPV E1在调节NRF2-KEAP1通路中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10646778
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 8.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-01-19 至 2024-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Persistent HPV infections alone are linked to ~ 4.5% of the total cancer incidence worldwide and can cause up to six different cancers. The global incidence of HPV-positive HNSCC is currently on the rise, particularly among younger adults. Despite these tumors responding more readily to treatment compared to HPV- HNSCC, a subset of patients (~10%) will fail therapy. The global health burden of HPV+ cancers and the growing incidence of HPV-related HNSCC underscore the need to expand our knowledge of HPV biology to inform the design of targeted therapeutics. A growing body of literature highlights the function of NRF2 in HPV-associated cancers. As NRF2 is implicated in numerous cancers, including ~30% of solid tumors, and their failure to respond to therapies, this pathway provides a potential therapeutic vulnerability that could be targeted in chronic HPV infection and HPV-associated cancers. To date, we have an incomplete understanding of how NRF2 is activated in HPV-infected cells. It was recently discovered that HPV E1 directly interacts with KEAP1 and we have validated this finding. This interaction phenocopies inactivating mutations in the CUL3-KEAP1-NRF2 pathway to activate NRF2 transcriptional activity. How E1 binds to KEAP1 to activate NRF2 and the conservation of this E1 function across different HPV types is currently unknown. In this proposal, we will determine the molecular mechanism by which HPV E1 activates NRF2. We hypothesize that E1 functions as a viral NRF2 mimetic to compete for KEAP1 binding. This hypothesis will be tested through 2 specific aims. In Aim 1, we will establish the molecular determinants for E1 engagement of KEAP1 and NRF2 activation. We will also assess the ability of both high-risk and low-risk HPV types to bind KEAP1 and activate NRF2. In Aim2, we will determine the structural and biophysical basis for E1-KEAP1 interactions. The ultimate goal and the overall impact of this project are to advance our understanding of HPV regulation of NRF2 signaling by the agonistic viral protein E1. This work will in turn enable us to study the E1-KEAP1-NRF2 axis as a novel vulnerability that could be targeted in chronic HPV infection and HPV-associated cancers, which currently lack targeted therapy.
仅持续性HPV感染就与全球癌症总发病率的约4.5%有关,并可导致多达六种不同的癌症。HPV阳性HNSCC的全球发病率目前正在上升,特别是在年轻人中。尽管与HPV-HNSCC相比,这些肿瘤更容易对治疗作出反应,但一部分患者(约10%)将治疗失败。HPV+癌症的全球健康负担以及HPV相关HNSCC发病率的不断增长,强调了扩大我们对HPV生物学知识的必要性,以指导靶向治疗的设计。越来越多的文献强调了NRF 2在HPV相关癌症中的功能。由于NRF 2与许多癌症(包括约30%的实体瘤)以及它们对治疗的失败有关,因此该途径提供了一种潜在的治疗脆弱性,可以靶向慢性HPV感染和HPV相关癌症。到目前为止,我们对NRF 2如何在HPV感染的细胞中被激活的了解还不完全。最近发现HPV E1与KEAP 1直接相互作用,我们已经验证了这一发现。这种相互作用表型模仿CUL 3-KEAP 1-NRF 2途径中的失活突变以激活NRF 2转录活性。E1如何与KEAP 1结合以激活NRF 2,以及E1在不同HPV类型中的保守性目前尚不清楚。在这项提案中,我们将确定HPV E1激活NRF 2的分子机制。我们假设E1作为病毒NRF 2模拟物竞争KEAP 1结合。这一假设将通过两个具体目标进行检验。在目标1中,我们将建立KEAP 1和NRF 2激活的E1参与的分子决定因素。我们还将评估高风险和低风险HPV类型结合KEAP 1和激活NRF 2的能力。在Aim 2中,我们将确定E1-KEAP 1相互作用的结构和生物物理基础。该项目的最终目标和总体影响是促进我们对HPV通过激动性病毒蛋白E1调节NRF 2信号传导的理解。这项工作反过来将使我们能够研究E1-KEAP 1-NRF 2轴作为一种新的脆弱性,可以靶向慢性HPV感染和HPV相关癌症,目前缺乏靶向治疗。

项目成果

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