癌リンパ節転移における癌支援環境の解明とその解除メカニズムの解析

癌症淋巴结转移中癌支持环境的阐明及其释放机制分析

• 批准号: 22K06998
• 负责人: 神田 泰洋
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06998/
• 关键词: リンパ節; ストローマ細胞; 癌転移

リンパ節の組織微小環境は癌の転移や定着に有利に作用することが想定されるが、リンパ節内においてストローマ細胞や免疫細胞がどのようにして癌支援環境を形成しているのかは未だ不明である。本研究ではリンパ節ストローマ細胞が産生するケモカイン及びストローマ細胞自体の変容によるリンパ節における癌支援微小環境の実態を明らかにするとともに、免疫チェックポイントによる癌支援環境解除のメカニズムを明らかにすることを目的とする。初年度は、リンパ節ストローマ細胞からのケモカイン産生が欠如する遺伝子改変マウスを使用し癌増殖を観察した。これまで癌原発巣のCXCL12が癌増殖を促進することは知られていたが、本研究では癌所属リンパ節で産生されるCXCL12も癌の促進に寄与していることを明らかにした。また、OVAを癌抗原として発現する癌細胞をマウスに接種し癌抗原特異的な免疫応答を解析することで、癌所属リンパ節における抗癌免疫応答を検証する検出系を立ち上げ、フローサイトメトリー等により解析を行った。この解析では、事前に癌細胞を生着させたリンパ節において事前に癌を生着しないリンパ節と比べ、癌抗原特異的T細胞の増殖やIFN-γなどの癌抑制的に作用するサイトカインの産生が抑制されるとともに、制御性T細胞（Treg）の増加が確認された。このことから癌の定着により癌所属リンパ節において抗癌免疫応答が抑制されることが示唆された。このメカニズムを解明するため、CXCL12とそのリガンドであるCXCR4の結合をAMD3100投与により遮断し、CXCR4発現Tregの抑制を試みたが癌所属リンパ節における癌免疫応答の抑制は解除されなかった。引き続き遺伝子改変マウスやTreg除去マウスを用いて免疫抑制解除の機序を検索していく。

预计淋巴结的组织微环境将使癌症转移和定殖有益于癌症，但仍未知基质细胞和免疫细胞如何形成癌症淋巴结中的癌症支持环境。这项研究旨在阐明由于淋巴结基质细胞产生的趋化因子以及基质细胞本身的转化，以及阐明可用于癌症支持癌症的微环境的机制，淋巴结淋巴结中的癌症支持微环境的实际状态。在第一年，使用缺乏淋巴结基质细胞趋化因子产生的基因改性小鼠观察到癌症的生长。以前众所周知，原发性癌症灶CXCL12促进了癌症的生长，但这项研究表明，在区域癌症淋巴结中产生的CXCL12也有助于促进癌症。此外，通过用表达OVA为癌症的癌细胞接种小鼠，建立了检测系统，以验证癌症相关淋巴结中抗癌的免疫反应，通过分析癌症特异性免疫反应，通过流体细胞术进行分析。该分析证实了该分析证实了癌症抗血细胞的增殖和癌症抗抗血细胞的扩增，并证实与先前刻有癌细胞的淋巴结相比，IFN-γ被抑制，调节性T细胞（Tregs）的增加。这表明癌症定殖抑制了区域淋巴结中的抗癌免疫反应。为了澄清这种机制，我们通过给药AMD3100阻止了CXCL12及其配体CXCR4的结合，并试图抑制表达CXCR4的Treg，但是抑制了区域淋巴结中癌症免疫反应的抑制。随后使用转基因小鼠和treg耗尽的小鼠搜索免疫抑制的机制。

项目成果

Immune response of B cells in tumor-draining lymph node

肿瘤引流淋巴结中 B 细胞的免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanda Y;Li N;Ozawa M;Katakai T
• 通讯作者: Katakai T