CXCR4を分子標的とした癌転移およびストローマ細胞依存性薬物耐性の克服

使用 CXCR4 作为分子靶点克服癌症转移和基质细胞依赖性耐药性

• 批准号: 17016038
• 负责人: 藤井 信孝
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016038/
• 关键词: CXCR4-ケモカイン受容体; 癌の化学療法剤; 癌転移メカニズム; ストローマ細胞依存性薬物耐性; 立体配座固定創薬テンプレート; ALL; 小細胞肺癌; GPR54

CXCR4-ケモカイン受容体を分子標的として、独自に見いだしている特異的拮抗剤の癌の化学療法剤としての適合化研究を実施するとともにこれらをケミカルプローブとする各種固形癌および血液癌の癌転移メカニズムを解析した。さらに臨床上大きな問題となっている骨髄ストローマ細胞依存性薬物耐性とCXCR4との深い関わりを明らかにした。1 立体配座固定創薬テンプレートとして環状ペプチドおよびそのアルケン型ミミックを活用してペプチド性CXCR4拮抗剤の低分子化、非ペプチド化を諮り、基盤構造の異なる一連の低分子誘導体を見いだした。2 CXCR4拮抗剤のポリ乳酸内封化徐放性製剤としてのformulationを検討し、メラノーマの転移抑制マウスモデルにて徐放性製剤の有効性を確認するとともに、ALL(Acute Lymphoblastic Leukemia)やB-cell-CLL(慢性B-cell白血病)等の血液癌でその効果を検証した。3 CXCR4拮抗剤をケミカルプローブとして小細胞肺癌(SCLC), ALL, B-cell CLLを用いた骨髄ストローマ細胞存在下でのCAM-DR(Cell Adhesion-mediated Drug Resistance)について詳細に検討し、CXCR4による抑制効果を明らかにした。4 癌転移との関連が指摘されているKisspeptin受容体(GPR54,hOT7T175)とCXCR4の相互作用を解析し、両受容体を共発現したCHO細胞においてCXCR4作動剤であるSDF刺激による癌転移をGPR54-作動剤であるMetastin-10により顕著に抑制できることを明らかにした。さらに54アミノ酸残基からなるmetastinの大幅な低分子化に成功した。

CXCR4 - ケ モ カ イ ン by let body を molecular mark と し て, に alone see い だ し て い る specific antagonism tonic の の cancer chemotherapy tonic と し て の is suitable for research を be applied す る と と も に こ れ ら を ケ ミ カ ル プ ロ ー ブ と す る various solid form cancer お よ び blood carcinoma の planning move メ カ ニ ズ ム を parsing し た. さ ら に large clinical き な problem と な っ て い る bone marrow ス ト ロ ー マ patience と dependence 薬 cells CXCR4 と の deep い masato わ り を Ming ら か に し た. 1 stereo with a fixed gen 薬 テ ン プ レ ー ト と し て annular ペ プ チ ド お よ び そ の ア ル ケ ン type ミ ミ ッ ク を use し て ペ プ チ ド sex CXCR4 antagonism tonic の low molecular, non ペ プ チ ド change を client り の different structures, the base plate な る for の low molecular inductor を see い だ し た. 2 CXCR4 antagonism tonic の ポ リ lactic acid photosensitive Xu Fang sexual system tonic と し て の formulation を beg し 検, メ ラ ノ ー マ の planning shift inhibiting マ ウ ス モ デ ル に て Xu Fang resistance system tonic の have sharper を confirm す る と と も に, ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia や b-cell-cll (chronic B-cell Leukemia) and other hematological cancers でそ <s:1> effect を検 syndrome た. 3 CXCR4 antagonists をケ をケ カ プロ プロ ブと て て て small cell lung cancer (SCLC), ALL B - cell CLL を with い た bone marrow ス ト ロ ー マ cells in the presence of で の CAM - DR (cell Adhesion - mediated Drug to hold) に つ い て detailed に beg し 検, CXCR4 に よ る inhibition of unseen fruit を Ming ら か に し た. 4 Cancer planning move と の masato even が blame さ れ て い る Kisspeptin by let body (GPR54 hOT7T175) と CXCR4 の interaction を analytical し, struck the body を altogether 発 し modern た CHO cells に お い て CXCR4 actuation tonic で あ る SDF stimulus に よ る carcinoma planning move を GPR54 - actuation tonic で あ る Metast The in - 10 に よ り 顕 the に inhibit で き る こ と を Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0 54ア ア ノ ノ acid residue らなる らなるmetastin <s:1> substantial な low molecular weight conversion に successful た た.

项目成果

Small peptide inhibitors of the CXCR4 chemokine receptor (CD184) antagonize the activation, migration, and antiapoptotic responses of CXCL12 in chronic lymphocytic leukemia B cells

• DOI: 10.1182/blood-2004-12-4918
• 发表时间: 2005-09-01
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Burger, M;Hartmann, T;Burger, JA
• 通讯作者: Burger, JA

CXCR4 chemokine receptor and integrin signaling co-operate in mediating adhesion and chemoresistance in small cell lung cancer (SCLC) cells

• DOI: 10.1038/sj.onc.1208621
• 发表时间: 2005-06-01
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Hartmann, TN;Burger, JA;Burger, M
• 通讯作者: Burger, M

New HIV-drug inhibits in vitro bladder cancer migration and invasion.

新的 HIV 药物可抑制体外膀胱癌的迁移和侵袭。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Eur Urol 48
• 作者: Retz M;et al.
• 通讯作者: et al.

Elevated serum levels of stromal-derived factor-lalpha are associated with increased osteoclast activity and osteolytic bone disease in multiple myeloma patients.

基质衍生因子-lα 血清水平升高与多发性骨髓瘤患者破骨细胞活性增加和溶骨性骨疾病相关。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Res 65
• 作者: Zannettino AC;et al.
• 通讯作者: et al.

Kisspeptin-10-induced signaling of GPR54 negatively regulates chemotactic responses mediated by CXCR4 : a potential mechanism for the metastasis suppressor activity of kissnentins.

Kisspeptin-10 诱导的 GPR54 信号传导负向调节 CXCR4 介导的趋化反应：kissnentins 转移抑制活性的潜在机制。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Res 65
• 作者: Navenot JM;et al.
• 通讯作者: et al.