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CXCR4を分子標的とした癌転移およびストローマ細胞依存性薬物耐性の克服

使用 CXCR4 作为分子靶点克服癌症转移和基质细胞依赖性耐药性

基本信息

批准号：
17016038
负责人：
藤井信孝
金额：
$ 3.9万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

CXCR4-ケモカイン受容体を分子標的として、独自に見いだしている特異的拮抗剤の癌の化学療法剤としての適合化研究を実施するとともにこれらをケミカルプローブとする各種固形癌および血液癌の癌転移メカニズムを解析した。さらに臨床上大きな問題となっている骨髄ストローマ細胞依存性薬物耐性とCXCR4との深い関わりを明らかにした。1 立体配座固定創薬テンプレートとして環状ペプチドおよびそのアルケン型ミミックを活用してペプチド性CXCR4拮抗剤の低分子化、非ペプチド化を諮り、基盤構造の異なる一連の低分子誘導体を見いだした。2 CXCR4拮抗剤のポリ乳酸内封化徐放性製剤としてのformulationを検討し、メラノーマの転移抑制マウスモデルにて徐放性製剤の有効性を確認するとともに、ALL(Acute Lymphoblastic Leukemia)やB-cell-CLL(慢性B-cell白血病)等の血液癌でその効果を検証した。3 CXCR4拮抗剤をケミカルプローブとして小細胞肺癌(SCLC), ALL, B-cell CLLを用いた骨髄ストローマ細胞存在下でのCAM-DR(Cell Adhesion-mediated Drug Resistance)について詳細に検討し、CXCR4による抑制効果を明らかにした。4 癌転移との関連が指摘されているKisspeptin受容体(GPR54,hOT7T175)とCXCR4の相互作用を解析し、両受容体を共発現したCHO細胞においてCXCR4作動剤であるSDF刺激による癌転移をGPR54-作動剤であるMetastin-10により顕著に抑制できることを明らかにした。さらに54アミノ酸残基からなるmetastinの大幅な低分子化に成功した。

CXCR4-CXCR4-CXCR4- CXCR4 is a clinically important component of the disease. 1. The application of stereo-ligand-based inhibitors to low molecular weight and non-selective CXCR4 antagonists and to low molecular weight inducers with different substrate structures. 2 CXCR4 antagonist is used to investigate the effect of the inhibitor on the formation, migration inhibition, and the efficacy of the inhibitor on hematological cancers such as ALL(Acute Lymphoblastic Leukemia) and B-cell-CLL(Chronic B-cell Leukemia). 3 CXCR4 antagonists are used in small cell lung cancer (SCLC), ALL, B-cell CLL and CAM-DR(Cell Adhesion-mediated Drug Resistance) in the presence of SCLC cells. 4. The interaction between Kisspeptin receptor (GPR54,hOT 7T175) and CXCR4 was analyzed and co-developed in CHO cells. CXCR4 actuator was stimulated by SDF, and cancer migration was inhibited by GPR54-actuator Metastin-10. The 54-amino acid residue was successfully converted to metastatin.