Aire遺伝子の機能不全による自己免疫応答に関わる分子の探索と治療への応用

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制御性T細胞(Treg)の産生不全は自己免疫疾患の発症に深く関与している。胸腺では胸腺髄質上皮細胞（mTEC)が組織特異的自己抗原(TRA; tissue restricted antigen)を産生し提示することでTregを誘導する。mTECが発現するTRAは胸腺内に存在する樹状細胞(DC)へと転移することでDCによる抗原提示によってもTregが誘導される（抗原転移）。しかしながらどのようなメカニズムで抗原が転移するのか、さらにはmTECとDCにより誘導されるTregには機能的にどのような違いがあるのかは不明である。令和4年度は、この点を明らかにすべく解析を行った。その結果、mTECの抗原提示により誘導されるTregとDCの抗原提示により誘導されるTregは機能的に異なること、さらには胸腺内Treg誘導にはDCと比べてmTECがより影響を与えていることを明らかにした。またDCによるmTECの貪食が抗原転移のメカニズムの一つであることを明らかにし報告した（Morimoto J, et. al., Journal of Immunology 2023 in press）。他方で、mTECに特異的に発現する転写因子Aireの変異はヒトにおいては自己免疫性多腺性内分泌疾患Ⅰ型を誘発し、マウスではその欠損はヒトと同様に様々な自己免疫疾患を引き起こす。我々はこれまでにAire-KOマウスを用いてAire欠損により誘発される胸腺内Treg産生の低下は、mTECが異所性に発現するCTLA-4分子が一部関与していることを明らかにし報告してきた。令和4年度はmTEC上に発現するCTLA-4が自己免疫病態の発症にどの程度寄与するのかを検討するため、CTLA-4 conditional KOマウスを入手し、Aire欠損状態でかつ胸腺上皮細胞特異的にCTLA-4を欠失するマウスの作製を行なった。