Aire遺伝子の機能不全による自己免疫応答に関わる分子の探索と治療への応用

寻找参与Aire基因功能障碍引起的自身免疫反应的分子及其在治疗中的应用

• 批准号: 22K07120
• 负责人: 森本 純子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07120/
• 关键词: Aire; mTEC; Treg; CTLA-4; DC; TRA; 自己免疫疾患; 制御性T細胞

制御性T細胞(Treg)の産生不全は自己免疫疾患の発症に深く関与している。胸腺では胸腺髄質上皮細胞（mTEC)が組織特異的自己抗原(TRA; tissue restricted antigen)を産生し提示することでTregを誘導する。mTECが発現するTRAは胸腺内に存在する樹状細胞(DC)へと転移することでDCによる抗原提示によってもTregが誘導される（抗原転移）。しかしながらどのようなメカニズムで抗原が転移するのか、さらにはmTECとDCにより誘導されるTregには機能的にどのような違いがあるのかは不明である。令和4年度は、この点を明らかにすべく解析を行った。その結果、mTECの抗原提示により誘導されるTregとDCの抗原提示により誘導されるTregは機能的に異なること、さらには胸腺内Treg誘導にはDCと比べてmTECがより影響を与えていることを明らかにした。またDCによるmTECの貪食が抗原転移のメカニズムの一つであることを明らかにし報告した（Morimoto J, et. al., Journal of Immunology 2023 in press）。他方で、mTECに特異的に発現する転写因子Aireの変異はヒトにおいては自己免疫性多腺性内分泌疾患Ⅰ型を誘発し、マウスではその欠損はヒトと同様に様々な自己免疫疾患を引き起こす。我々はこれまでにAire-KOマウスを用いてAire欠損により誘発される胸腺内Treg産生の低下は、mTECが異所性に発現するCTLA-4分子が一部関与していることを明らかにし報告してきた。令和4年度はmTEC上に発現するCTLA-4が自己免疫病態の発症にどの程度寄与するのかを検討するため、CTLA-4 conditional KOマウスを入手し、Aire欠損状態でかつ胸腺上皮細胞特異的にCTLA-4を欠失するマウスの作製を行なった。

调节T细胞（TREG）的生产失败与自身免疫性疾病的发展深深相关。在胸腺中，胸腺髓上皮细胞（MTEC）通过产生和呈现组织特异性自身抗原（TRA）诱导Treg。 MTEC表达的TRA转移到胸腺中发现的树突状细胞（DC），Tregs也通过DC（抗原转移）诱导Tregs诱导。但是，尚不清楚哪些机制导致抗原转移，以及MTEC和DC诱导的Treg之间存在哪些功能差异。在2022财年，我们进行了分析以澄清这一点。结果，我们发现由DC的抗原呈递诱导的MTEC和TREG诱导的Treg在功能上不同，并且MTEC对胸膜内treg诱导的影响与DC具有更大的影响。我们还透露并报道说，DC对MTEC的吞噬作用是抗原转移的机制之一（Morimoto J，等，《印刷中的2023年免疫学杂志》）。另一方面，转录因子AIRE中的突变（在人类中特别表达）诱导自身免疫性多环内分泌疾病I型，而在小鼠中，缺乏症会引起多种自身免疫性疾病，就像人类一样。我们以前已经报道说，AIRE-KO小鼠AIRE缺乏诱导的胸膜静脉treg产生的降低部分参与了CTLA-4分子，这些分子在MTEC中以异位表达。在2022年，为了研究在MTEC上表达的CTLA-4有助于自身免疫性病理学的发展，获得了条件KO小鼠的CTLA-4，并且产生了AIRE缺陷且特异性缺乏CTLA-4的小鼠。